關(guān)于MSN介孔二氧化硅納米顆粒應(yīng)用于可控藥物傳輸系統(tǒng)新進(jìn)展介紹

關(guān)鍵詞：

MSN, 中空二氧化硅納米顆粒, 大孔徑介孔硅納米粒子, 鈣鈦礦量子點(diǎn)發(fā)光材料,

綠色熒光標(biāo)記介孔硅顆粒，多肽蛋白多糖修飾介孔硅納米顆粒，水溶上轉(zhuǎn)換發(fā)光顆粒

介孔硅包上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料，水溶核殼量子點(diǎn)，氨基羧基修飾熒光量子點(diǎn)，近紅外熒光量子點(diǎn)

西安瑞禧生物科技有限公司是國內(nèi)著名的介孔硅及相關(guān)無機(jī)材料的生產(chǎn)銷售商，我公司的很多產(chǎn)品遠(yuǎn)銷歐美學(xué)校及公司，以下列出一些主打產(chǎn)品如下：

中空二氧化硅納米顆粒，樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒，分支型介孔氧化硅納米顆粒

大比表面積介孔硅納米顆粒，大孔徑介孔硅納米粒子，羧基修飾介孔硅納米顆粒，有機(jī)硅烷偶聯(lián)二氧化硅納米顆粒，聚合物包裹納米二氧化硅粒子，殼聚糖負(fù)載介孔硅納米顆粒，葡聚糖修飾介孔二氧化硅，甘露糖/半乳糖修飾介孔二氧化硅，多肽修飾介孔硅納米顆粒，PVB/QDs聚乙烯醇縮丁醛修飾量子點(diǎn)，氨基羧基修飾熒光量子點(diǎn)，巰基功能化熒光量子點(diǎn)

DSPE-PEG磷脂修飾量子點(diǎn)，CdTe近紅外量子點(diǎn)，RGD多肽修飾量子點(diǎn)QDs，BSA包裹的ZnS量子點(diǎn)(BSA-ZnSQDs)，溶菌酶(Lyz)修飾量子點(diǎn)，MPA包裹的ZnS量子點(diǎn)(MPA-ZnS QDs)，ZnSe/ZnS，CdS/ZnS，CdSe/ZnS，InP/ZnS量子點(diǎn)，ZnSe/ZnS-PEG-COOH

可控藥物傳輸系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放, 有利于提高藥效, 降低藥物的毒副作用, 在疾病治療和醫(yī)療保健等方面具有誘人的應(yīng)用潛力和廣闊的應(yīng)用前景, 已成為藥劑學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等眾多學(xué)科研究的熱點(diǎn)[1～6]. 許多藥物都具有較高的細(xì)胞毒性, 在殺死病毒細(xì)胞的同時, 也會嚴(yán)重?fù)p傷人體正常細(xì)胞. 因此, 理想的可控藥物傳輸系統(tǒng)不僅應(yīng)具有良好的生物相容性, 較高的載藥率和包封率, 良好的細(xì)胞或組織特異性——即靶向性; 還應(yīng)具有在達(dá)到目標(biāo)病灶部位之前不釋放藥物分子, 到達(dá)病灶部位后才以適當(dāng)?shù)乃俣柔尫懦鏊幬锓肿拥奶匦?/span>[7].

介孔SiO2納米粒子(mesoporous silica nanoparticles,MSN)具有在2～50 nm范圍內(nèi)可連續(xù)調(diào)節(jié)的均一介孔孔徑、規(guī)則的孔道、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)、易于修飾的內(nèi)外表面和無生理毒性等特點(diǎn)[8～13], 非常適合用作藥物分子的載體. 同時, MSN 具有巨大的比表面積(＞900 m2/g)和比孔容(＞0.9 cm3/g)[9], 可以在孔道內(nèi)負(fù)載各種藥物, 并可對藥物起到緩釋作用, 提高藥效的持久性. 因此, 近年來MSN 在可控藥物傳輸系統(tǒng)方面的應(yīng)用日益得到重視[8～10]. 本文通過對MSN 載藥機(jī)理、藥物控釋機(jī)理和靶向方法的介紹, 對MSN 在可控藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用加以綜述.

1 介孔二氧化硅納米粒子

1992年, Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子篩[14,15],這種具有規(guī)則孔道結(jié)構(gòu)的介孔納米微球立即吸引了廣泛的關(guān)注, 并得到了快速的發(fā)展[16～18]. MSN是利用有機(jī)分子(表面活性劑或兩親性嵌段聚合物)作為模板劑, 與無機(jī)硅源進(jìn)行界面反應(yīng), 形成由二氧化硅包裹的規(guī)則有序的組裝體, 通過煅燒或溶劑萃取法除去模板劑后, 保留下二氧化硅無機(jī)骨架, 從而形成的多孔納米結(jié)構(gòu)材料[15,19～22]. 通過選擇不同的模板劑和采用不同的合成方法可得到不同結(jié)構(gòu)特征的介孔材料, 較為常見的硅基介孔材料如表1所示.

表1 常見的介孔二氧化硅材料及其結(jié)構(gòu)特征

Table 1 Familiar mesoporous silicamaterials and their structural

characters

介孔材料 介孔相態(tài)孔通道 孔徑/nm 參考文獻(xiàn)

MCM-41 六方二維 2～10 [15]

MCM-48 立方三維 2～4 [15]

MCM-50 層狀二維 10～20 [15]

FSM-16 六方二維 4 [23]

HMS 六方短程有序 2～10 [24]

MSU-X 六方蠕蟲狀 2～15 [25]

MSU-G 層狀囊泡形 2～15 [26, 27]

FDU-5 立方雙連續(xù) 5～8 [28]

FDU-12 立方三維 4～12 [29]

SBA-1 立方三維 2～4 [30～32]

SBA-3 六方二維 2～4 [33～35]

SBA-15 六方二維 5～30 [36, 37]

SBA-16 立方三維 5～30 [38, 39]

TDU-1 立方三維 2～20 [40]

1.1 MSN的生物相容性

MSN 要在可控藥物傳輸系統(tǒng)中取得實(shí)際應(yīng)用, 首先要考慮的一個問題就是其生物相容性. Lin 課題組[41～43]研究了MSN對動物細(xì)胞的生存能力和繁殖能力的影響, 結(jié)果表明當(dāng)MSN 濃度低于每105 個細(xì)胞100μg/mL 時, 細(xì)胞的生存能力和繁殖能力基本不受影響,即使在第7 個細(xì)胞周期也是如此, 他們還通過選擇性DNA染色結(jié)合流式細(xì)胞儀分析, 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吸收MSN后仍舊保留了完整的細(xì)胞膜[41], 顯微鏡觀察可以看到細(xì)胞形態(tài)正常, 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽比色法(MTT)測試結(jié)果表明線粒體活性仍然處于正常水平[44,45]. 雖然MSN 的長期生物相容性與生物降解性還沒有得到深入的研究, 但最近的一篇報道顯示, 硅膠植入動物體內(nèi)后, 在長達(dá)42 d 內(nèi)未顯示任何毒副作用[46]. 因此可以認(rèn)為, MSN 具有良好的生物相容性, 可以用作藥物載體.

西安瑞禧生物科技有限公司是國內(nèi)著名的介孔硅及相關(guān)無機(jī)材料的生產(chǎn)銷售商，我公司的很多產(chǎn)品遠(yuǎn)銷歐美學(xué)校及公司，以下列出一些主打產(chǎn)品如下：

ZnSe/ZnS-PEG-NH2，核殼型熒光量子點(diǎn)，氨基功能化氧化石墨烯，羥基修飾氧化石墨烯

羧基修飾氧化石墨烯，巰基功能氧化石墨烯，疊氮修飾氧化石墨烯，炔烴修飾氧化石墨烯

生物素標(biāo)記氧化石墨烯，熒光素標(biāo)記氧化石墨烯，PEG包裹氧化石墨烯，環(huán)氧基修飾氧化石墨烯，PAMAM修飾水溶性上轉(zhuǎn)換納米顆粒，聚乙烯吡咯烷酮修飾稀土摻雜上轉(zhuǎn)換，聚乙烯亞胺包覆上轉(zhuǎn)換發(fā)光顆粒，環(huán)糊精功能化上轉(zhuǎn)換納米顆粒，聚合物/多肽修飾上轉(zhuǎn)換熒光納米粒子，PNIPAm修飾上轉(zhuǎn)換納米顆粒，多壁碳納米管/鐵氧化物復(fù)合材料，磁性高分子微球Fe3O4/PMMA，單分散P(St/AA)復(fù)合微球，SiO2/PMMA納米復(fù)合微球，磁性淀粉復(fù)合微球，CuS-P(NIPAM-co-AA)復(fù)合微球，PSt/SiO2復(fù)合微球，二氧化鈦/聚苯乙烯復(fù)合微球

1.2 MSN的細(xì)胞內(nèi)吞

Hoekstra 等[47]研究發(fā)現(xiàn)非噬菌類真核細(xì)胞可以內(nèi)吞尺寸達(dá)500 nm 的乳膠粒子, 內(nèi)吞效率隨著粒子尺寸的減小而增加, 當(dāng)粒子尺寸在200 nm 左右或更小時吸收效率最高, 但未觀察到粒徑大于1 μm的粒子的吸收.MSN 具有在50～300 nm 范圍內(nèi)可調(diào)的粒徑, 這使得MSN 可以通過內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞, 有效地將藥物輸送到細(xì)胞內(nèi).細(xì)胞吸收通常是靠被吸收物質(zhì)與細(xì)胞膜結(jié)合受體(如低密度脂蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)之間的特定結(jié)合力來實(shí)現(xiàn)的. 但是沒有相應(yīng)受體的物質(zhì), 仍能通過細(xì)胞內(nèi)吞或胞飲作用而被吸收[48,49]. MSN與磷脂之間有較強(qiáng)的親和力[50], 可以通過這種高親和力吸附在細(xì)胞表面, 進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)吞. 體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明MSN 可以有效地被各種哺乳動物細(xì)胞內(nèi)吞, 如癌細(xì)胞(HeLa, CHO,lung, PANC-1)、非癌細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)、肝、內(nèi)皮)、小噬細(xì)胞、干細(xì)胞(3TL3,間葉細(xì)胞)等[41～43,51]. MSN 的內(nèi)吞過程(如圖1所示)非?？?/span>, 通常引入MSN 30 min后, 即可在細(xì)胞內(nèi)觀察到被內(nèi)吞的MSN[52].

為了弄清細(xì)胞內(nèi)吞MSN 的機(jī)制, 科學(xué)家們做了更進(jìn)一步的研究. Mou 等[52,53]研究了3T3L1 和間葉干細(xì)胞內(nèi)吞熒光標(biāo)記的MSN 的過程, 發(fā)現(xiàn)其內(nèi)吞作用是通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的途徑進(jìn)行的, 并且粒子能夠逃脫內(nèi)溶酶體囊泡.用不同官能團(tuán)修飾MSN 的外表面, 還可以控制MSN的吸收效率和吸收機(jī)制,Lin等[41]發(fā)現(xiàn)用特定基團(tuán)(如葉酸)修飾MSN 的外表面, 可以顯著提MSN 的細(xì)胞吸收效率; 用帶電荷的官能團(tuán)修飾MSN 的外表面,能夠提高吸收效率, 增強(qiáng)粒子逃脫內(nèi)溶酶體的能力.上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 外表面的官能化對MSN 進(jìn)入細(xì)胞的途徑有很大影響. 目前, 大多數(shù)人認(rèn)為網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是非官能化MSN 和絕大多數(shù)官能化MSN 進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑, 而葉酸改性的MSN 則是通過葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞. 胺和胍基官能化的MSN 則可能是通過一種與網(wǎng)格蛋白和細(xì)胞質(zhì)膜微囊無關(guān)的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞.

1.3 MSN藥物傳輸系統(tǒng)的藥物負(fù)載

載藥過程通常是將載體浸泡在高濃度的藥物溶液中, 然后分離、干燥[54]. 載體對藥物的吸附能力決定了載藥能力. MSN的孔徑大小決定了能夠進(jìn)入孔道內(nèi)的藥物分子的大小, 因此, MSN 的藥物吸附主要由粒子的孔徑大小決定. 一般情況下, 只要MSN 的孔徑稍大于藥物分子的尺寸(即孔徑/藥物尺寸＞1)就足以將藥物吸附到孔內(nèi)[8]. MSN吸附藥物的能力主要來源于介孔表面與藥物之間的氫鍵作用、離子鍵相互作用、靜電相互作用和疏水性相互作用等[8～13]. MSN的比表面積和比孔容對載藥量的影響很大, 在孔徑允許的情況下, 比表面積越大吸附藥物的量也就越大. Vallet-Regi 等[55]研究了兩種比表面積不同的MSN(MCM-41和SBA-15, 比表面積分

別為1157 和719 m2/g)負(fù)載藥物阿侖膦酸的情況, 發(fā)現(xiàn)它們的最大載藥量分別為139 和83 mg/g. 藥物與介孔表面的相互作用是負(fù)載藥物的主要推動力, 然而, 在載藥過程中還可能產(chǎn)生藥物與藥物之間的弱相互作用, 這種作用將導(dǎo)致藥物將整個介孔填滿, 從而使得載藥率大大提高. 因此, 比孔容也是決定藥物負(fù)載量的一個關(guān)鍵因素. Azais 等[56]發(fā)現(xiàn)連續(xù)幾次負(fù)載藥物可以有效地提高MSN 的最大載藥量, 這是由于藥物分子間的弱相互作用可以使介孔得到最大限度的填充, 因此, 大的比孔容可以產(chǎn)生更大的載藥量.

1.4 MSN藥物傳輸系統(tǒng)的藥物控釋

對于藥物傳輸系統(tǒng)來說, 藥物的釋放往往是更重要的環(huán)節(jié). 藥物釋放可分為不可控釋放和可控釋放兩種,兩者的區(qū)別在于: 在不可控釋放情況下, 藥物傳輸系統(tǒng)進(jìn)入介質(zhì)后, 即開始釋放藥物, 藥物的釋放地點(diǎn)和速度不可控制; 在可控釋放情況下, 可以有目的性地控制藥物的釋放地點(diǎn)和速度. 隨著科技的發(fā)展和人們對治療水平要求的提高, 藥物傳輸系統(tǒng)逐漸由不可控釋放向可控

釋放發(fā)展. 在早期的MSN 藥物傳輸系統(tǒng)研究中, 主要是通過改變MSN 的結(jié)構(gòu)參數(shù), 如孔徑、比表面積和比孔容來實(shí)現(xiàn)對藥物的控制釋放. 隨著研究的深入, 基于環(huán)境響應(yīng)性的藥物控釋逐漸成為研究的熱點(diǎn).

1.4.1基于MSN結(jié)構(gòu)參數(shù)的藥物控釋

早期的MSN 藥物傳輸系統(tǒng)主要利用材料的高比表面積和比孔容來負(fù)載藥物, 藥物僅簡單地吸附在介孔內(nèi), 主要靠孔徑或孔的形態(tài)來實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放.2001 年, Vallet-Regi 等[57]首次研究了兩種不同孔徑的MCM-41型MSN對藥物布洛芬(IBU)的負(fù)載情況, 并研究了其在模擬體液中的釋放行為, 研究結(jié)果表明MCM-41 具有較高的載藥量, 可以延長藥物的釋放周期, 并且隨著孔徑的增大, 藥物的釋放速率加快, 如圖2 所示. 孔徑可以控制藥物的動力學(xué)釋放過程, 這一概念不僅適用于2 維六方孔道結(jié)構(gòu)的MCM-41, 對于具有3維六方孔道結(jié)構(gòu)的MCM-48介孔材料也同樣適用[58,59].此后, 這方面的工作陸續(xù)展開, 曲鳳玉等[60]將藥物Captopril 和IBU 分別負(fù)載于MCM-41 的孔道中;Andersson 等[61]將IBU 負(fù)載于SBA 系列的介孔材料中.這些研究發(fā)現(xiàn)藥物的釋放速率不僅與孔徑有關(guān), 還與介孔的其它性質(zhì)有關(guān), 如孔的連通性、幾何形態(tài)等.

Lin 等[61]研究了MSN 的孔和粒子形態(tài)對藥物控釋性能的影響, 他們使用了一種特殊的模板劑室溫離子液體(room-temperatureionic liquid, RTIL), 以這種模板劑合成出相應(yīng)體系的MSN (RTIL-MSN)來研究抗菌劑的控釋. 他們制備了一系列具有不同粒子形態(tài)的RTIL-MSN 材料, 包括球形、橢圓形、棒狀和管狀.通過改變RTIL 模板可以得到不同形態(tài)的孔道結(jié)構(gòu), 例如MCM-41 型的六方孔道、Moiré 型螺旋孔道、蠕蟲狀孔道. 這種孔內(nèi)封裝離子液體的MSN,其控釋能力可通過示, 具有球形、六方孔道的RTIL-MSN與管狀、蟲洞狀孔道的RTIL-MSN相比具有更好的抗菌活性. 這一結(jié)果可以歸因于平行六方孔道與無序的蟲洞孔道相比, 從前者擴(kuò)散釋放出RTIL的速率更快. 這項(xiàng)工作表明了MSN的形態(tài)對控釋行為的重要性.通過改變MSN 表面性質(zhì)的方法來控制藥物的釋放有兩種不同的方法: 改變MSN 的比表面積; 或通過表面官能化的方法在表面修飾一些小分子以改變藥物與表面之間的作用力. MSN 表面具有豐富的硅羥基, 可以通過硅烷偶聯(lián)劑修飾上不同的官能團(tuán), 因此對MSN 進(jìn)行表面官能化修飾是常用的改變MSN表面性質(zhì)的方法,圖3 總結(jié)了常用的修飾官能團(tuán)和相對應(yīng)使用的藥物.Vallet-Regi等[8]研究發(fā)現(xiàn)不同官能團(tuán)修飾的MCM-41對藥物布洛芬吸附和釋放的性能有很大影響[8], 這主要是因?yàn)樾揎椀墓倌軋F(tuán)與藥物的特定基團(tuán)之間會產(chǎn)生氫鍵、靜電或疏水性等相互作用所引起的. Zhu[63], Song[64],Zeng等[65]分別采用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APS)后修飾方法和一步法制備了氨基修飾的MSN, 并用不同藥物對修飾后的MSN 的載藥和釋藥行為進(jìn)行了研究.結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨基修飾能顯著提高MSN 的載藥率, 延長釋放周期; 并且發(fā)現(xiàn)一步法對延長水溶性藥物BSA 和阿司匹林的釋放周期較好, 而APS 后修飾法對延長非水溶性藥物IBU 的釋放周期好.Tang 等[66]用羧基化的MSU型MSN 負(fù)載藥物法莫替丁, 法莫替丁分子中的氨基可與羧基產(chǎn)生電荷相互作用, 從而實(shí)現(xiàn)藥物的有效負(fù)載,研究發(fā)現(xiàn)修飾的羧基量是影響載藥量的關(guān)鍵因素, 體外實(shí)驗(yàn)表明該載藥系統(tǒng)緩釋效果明顯. Sousa 等[67]用膠原質(zhì)修飾SBA-15型MSN, 膠原質(zhì)能夠?qū)λ幬锇⑻媛鍫柕尼尫牌鸬阶璧K作用, 緩釋效果更加明顯. 上述結(jié)果說明,可以選擇性的對MSN 表面進(jìn)行功能化, 修飾不同的官能團(tuán), 從而實(shí)現(xiàn)對不同藥物的負(fù)載和控制釋放.

1.4.2基于刺激響應(yīng)性的藥物控釋

在使用一些具有較強(qiáng)細(xì)胞毒性的藥物時, 常常要求在到達(dá)病灶部位之前做到藥物“零釋放”, 以減小藥物的毒副作用. 而早期的藥物傳輸系統(tǒng)都不具備這一特, 都還僅僅停留在緩釋階段. 2003 年, Lin 等[68]創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)合成了以MSN 為基礎(chǔ)的刺激響應(yīng)性藥物傳輸系統(tǒng), 真正實(shí)現(xiàn)了對藥物的控釋. 此后, 這類藥物傳輸系統(tǒng)得到了深入的發(fā)展, 表2 總結(jié)了目前為止發(fā)表的以MSN 為基礎(chǔ)的這種可控藥物傳輸系統(tǒng). 這些系統(tǒng)利用各種化學(xué)實(shí)體(如納米粒子、有機(jī)分子、超分子組裝體)作為“門衛(wèi)”(gatekeepers), 在一定外界環(huán)境(如光[79,80]、pH、還原劑等)的刺激下發(fā)生反應(yīng), 從而實(shí)現(xiàn)對藥物分子的控制釋放(圖4).

腫瘤組織的溫度比正常組織稍高,pH 比正常組織稍低, 并且不同組織所處的pH 環(huán)境也不同[81,82]. 因此,在“門衛(wèi)”型藥物控釋傳輸系統(tǒng)盛行的同時, 具有pH和熱響應(yīng)型的藥物控釋傳輸系統(tǒng)也成為了人們研究的熱點(diǎn). 我們課題組[83,84]在這方面也做了一些工作, 首先制備了以油酸穩(wěn)定的Fe3O4 為核, 十六烷基溴化銨為模板劑, 孔徑在3.1 nm 左右的MSN, 之后將其表面和孔

徑內(nèi)修飾上帶負(fù)電的磷酸根、羧基或帶正電的氨基, 賦予其pH響應(yīng)性, 將這種磁/pH雙重響應(yīng)的MSN用作藥物載體, 分別對帶正電的阿霉素(DOX)和帶負(fù)電的四磺酸基酞菁鋅(ZnPcS4)進(jìn)行負(fù)載, 研究發(fā)現(xiàn)MSN 對帶相反電荷的藥物具有較高的負(fù)載率, 體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示這種磁/pH雙重響應(yīng)的MSN在不同的pH值具有不同的釋藥行為. 在此基礎(chǔ)上, 我們又制備了以磁性Fe3O4納米粒子為核, MCM-41為中間夾層, 交聯(lián)的p(N-異丙基丙烯酰胺-N-羥甲基丙烯酰胺共聚物)p(NIPAM-co-NHMA)為殼層的磁/熱雙重響應(yīng)的MSN復(fù)合微球(合成示意圖如圖5). 這種復(fù)合微球可以實(shí)現(xiàn)對藥物的有效負(fù)載, 并且通過調(diào)節(jié)外部溫度來實(shí)現(xiàn)對藥物的控制釋放. 通過調(diào)節(jié)共聚單體NIPAM與NHMA的比例, 可以調(diào)節(jié)交聯(lián)殼層的體積相轉(zhuǎn)變溫度(VPTT), 從而調(diào)節(jié)“門”開關(guān)的大小進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放. 不同溫度下的藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 當(dāng)溫度低于VPTT時,藥物ZnPcS4 釋放的很緩慢; 而當(dāng)溫度高于VPTT 時,ZnPcS4 被很快地釋放出來, 并且藥物釋放速率隨著溫度的升高而加快. 因此, 這種多功能MSN 復(fù)合微球具有以下三種功能: 在磁場作用下實(shí)現(xiàn)靶向輸送; 多孔的介孔結(jié)構(gòu)可以負(fù)載大量藥物; 交聯(lián)的溫敏共聚物殼層實(shí)現(xiàn)溫控釋藥.考慮到線性的PNIPAM 鏈比交聯(lián)的PNIPAM 對溫度更為敏感, 以及腫瘤細(xì)胞處同時具有低pH 和“高溫”的特點(diǎn), 我們又合成了具有磁/pH/熱多重響應(yīng)性的MSN 復(fù)合微球. 這種微球以超順磁Fe3O4為核, 十六烷基三甲基溴化銨為模板劑, 均三甲苯為擴(kuò)孔劑, 通過在孔道內(nèi)修飾羧基賦予其pH 響應(yīng)性, 之后再通過修飾帶巰基的硅烷偶聯(lián)劑, 利用巰基的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)修飾上具有溫度響應(yīng)性的線性共聚物p(NIPAM-co-NHMA). 利用阿霉素(DOX)作為模型藥物研究了這種藥物傳輸系統(tǒng)的載藥和控釋行為, 結(jié)果顯示其具有很高的載藥率(48.5%)和包封率(94.3%), 并且在模擬腫瘤組織環(huán)境下的釋藥速率要明顯快于模擬正常組織環(huán)境下釋藥速率.

1.5 MSN藥物傳輸系統(tǒng)的靶向功能

理想的藥物傳輸系統(tǒng), 不僅要具備良好的控釋能力, 而且要具備能將藥物準(zhǔn)確地輸送到病灶部位的能力. 在惡性腫瘤治療中, 這一點(diǎn)顯得尤為重要, 準(zhǔn)確的靶向不僅可以提高藥物的治療效果, 還可以大大減小藥物對正常細(xì)胞和組織的毒副作用. 目前, 對于具有靶向功能的藥物傳輸系統(tǒng)的研究主要集中在配體靶向[85,86]和磁靶向方面. 配體靶向是指利用抗體或特定配體的細(xì)胞靶向, 它依賴于靶向劑與細(xì)胞表面抗體的選擇性結(jié)合, 從而引起受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞.葉酸是目前研究得比較廣泛和深入的配體靶向, 這是由于絕大多數(shù)的癌細(xì)胞表面其葉酸受體均表達(dá)過度, 如卵巢、子宮內(nèi)膜、直腸、乳腺、肺、腎、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、源于上皮癌的腦異位癌等. Rosenholm 等[87]用超支化聚乙烯亞胺(PEI)修飾MSN的外表面, 再利用MSN表面的氨基修飾熒光分子FITC 和葉酸配體, 得到了一種同時具有標(biāo)記和靶向功能的藥物傳輸系統(tǒng), 幾種不同葉酸受體表達(dá)水平的細(xì)胞對粒子的內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, 葉酸受體表達(dá)多的癌細(xì)胞, 其粒子內(nèi)吞數(shù)量是正常細(xì)胞的五倍多.磁靶向藥物傳輸系統(tǒng)(Magnetic targeted drugsdeliverysystem, MTDDS)是近幾年發(fā)展起來的一種新型靶向藥物傳輸系統(tǒng). 磁性粒子和MSN 結(jié)合的形式一般分兩種: 一種是以磁性粒子為核, 介孔二氧化硅為殼; 另一種是磁性粒子通過一定的化學(xué)作用吸附到MSN表面.Wu 等首先合成了一種以微米級Fe3O4 為核, 介孔二氧化硅為殼的具有核-殼結(jié)構(gòu)的磁性MSN復(fù)合粒子, 開啟了磁性粒子與介孔二氧化硅結(jié)合的熱潮. Giri 等[43]制備了一種用超順磁性氧化鐵納米粒子封孔的介孔二氧化硅納米棒, 該體系中氧化鐵粒子不僅起到藥物靶向的作用, 還充當(dāng)控制藥物釋放的“門衛(wèi)”.Liong 等[88]以氧化鐵晶體為核, 介孔二氧化硅為殼, 并繼續(xù)在外表面修飾上一層親水的磷酸根、葉酸配體和熒光分子, 得到的載藥系統(tǒng)在靶向能力提高的同時, 還具有熒光成像的功能.

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中空二氧化硅納米顆粒

樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒

分支型介孔氧化硅納米顆粒

熒光標(biāo)記樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒，PEI正電荷修飾樹枝狀介孔硅納米顆粒

氨基羧基修飾樹枝狀介孔硅顆粒

蛇狀二氧化硅納米材料

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大孔徑介孔硅納米粒子

羧基修飾介孔硅納米顆粒

有機(jī)硅烷偶聯(lián)二氧化硅納米顆粒

聚合物包裹納米二氧化硅粒子

聚丙烯酸丁酯修飾的納米二氧化硅

聚苯乙烯修飾氧化硅納米顆粒，PS修飾二氧化硅納米顆粒，PS包裹氧化硅納米顆粒

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油酸修飾納米二氧化硅顆粒

PEI修飾二氧化硅納米顆粒

聚丙烯酸丁酯PBA修飾介孔二氧化硅

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嵌段共聚物修飾介孔二氧化硅納米顆粒

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甘露糖/半乳糖修飾介孔二氧化硅

多肽修飾介孔硅納米顆粒

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介孔二氧化硅載藥定制服務(wù)

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介孔硅裝載蛋白

陽離子多聚物納米載體

聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯（PDMAEMA）水凝膠定制

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PLGA微球定制/聚合物微球定制

CsPbX3鈣鈦礦量子點(diǎn)

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氨基羧基修飾鈣鈦礦量子點(diǎn)

鈣鈦礦二維納米材料

高熒光量子產(chǎn)率CsPb2X5納米片

鈣鈦礦量子點(diǎn)發(fā)光材料

鈣鈦礦量子點(diǎn)(PQDs)纖維膜

鈣鈦礦量子點(diǎn)納米晶

全可見光譜區(qū)高性能CsPbX3（X=Cl, Br, I）鈣鈦礦量子點(diǎn)，所制備的鈣鈦礦量子點(diǎn)熒光量子效率最高可達(dá)95%（是目前國際上報道的鈣鈦礦量子點(diǎn)樣品的最高值），半峰寬最窄可以達(dá)到9nm（是目前國際上報道的量子點(diǎn)樣品的最小值），穩(wěn)定性得到顯著提高

納米銀修飾氧化石墨烯

石墨烯負(fù)載金屬鉑Pt@GO

石墨烯負(fù)載納米銀復(fù)合材料

氧化石墨烯負(fù)載二氧化鈦

石墨烯與Co3O4的復(fù)合材料，氧化石墨烯負(fù)載Co3O4納米顆粒

氧化石墨烯負(fù)載氧化錫

氧化石墨烯負(fù)載氧化鋅

磁性納米粒子修飾氧化石墨烯

氨基功能化氧化石墨烯

羥基修飾氧化石墨烯

羧基修飾氧化石墨烯

巰基功能氧化石墨烯

疊氮修飾氧化石墨烯

炔烴修飾氧化石墨烯

生物素標(biāo)記氧化石墨烯

熒光素標(biāo)記氧化石墨烯

PEG包裹氧化石墨烯

環(huán)氧基修飾氧化石墨烯

金屬卟啉修飾氧化石墨烯

二親共聚物包裹石墨烯

聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAM包裹氧化石墨烯

PMMA修飾氧化石墨烯

PAA修飾氧化石墨烯

PSt-b-PAA共聚物包裹石墨烯

聚苯胺修飾氧化石墨烯

聚噻吩修飾氧化石墨烯

聚吡咯包覆氧化石墨烯

金納米粒子功能化石墨烯

CdS納米粒子功能化石墨烯

Pt納米粒子功能化石墨烯  氧化石墨烯負(fù)載Pd納米顆粒

氧化石墨烯薄膜材料

石墨烯負(fù)載銅納米粒子

石墨烯負(fù)載Co3O4-ZnO納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈀納米顆粒

石墨烯納米片負(fù)載核殼結(jié)構(gòu)Au@Pd雙金屬納米粒子

石墨烯負(fù)載鎳金屬納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈀金屬納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈷納米顆粒

石墨烯負(fù)載聚(1, 5-二氨基蒽醌)(GNS@PDAA)納米復(fù)合材料

石墨烯負(fù)載金屬納米粒子

石墨烯負(fù)載銀納米粒子

聚乙烯醇(PVA)包覆石墨烯

聚己內(nèi)酯(PCL)包覆氧化石墨烯

聚(胺酰胺)(PAMAM)包覆石墨納米片

氧化石墨烯負(fù)載金納米棒

氧化石墨烯負(fù)載介孔二氧化硅顆粒

石墨烯-半導(dǎo)體納米粒子復(fù)合材料：

TiO2，ZnO，SnO2，MnO2，CO3O4，Fe3O4，Fe2O3,NiO，Cu2O，RuO2，CdS和CdSe

石墨烯負(fù)載TiO2二氧化鈦復(fù)合材

石墨烯負(fù)載ZnO氧化鋅納米粒子

石墨烯負(fù)載SnO2氧化錫納米顆粒

石墨烯負(fù)載MnO2二氧化錳納米顆粒

石墨烯負(fù)載CO3O4氧化鈷納米顆粒

石墨烯負(fù)載Fe3O4氧化鐵納米顆粒

石墨烯負(fù)載Fe2O3三氧化二鐵納米顆粒

石墨烯負(fù)載NiO氧化鎳納米顆粒

石墨烯負(fù)載Cu2O氧化亞銅納米顆粒

石墨烯負(fù)載RuO2氧化釕納米顆粒

石墨烯負(fù)載CdSe硒化鎘納米顆粒

石墨烯負(fù)載上轉(zhuǎn)換納米顆粒

石墨烯/碳納米管復(fù)合材料

殼聚糖修飾氧化石墨烯， 殼聚糖-氧化石墨烯復(fù)合材料

葡聚糖修飾氧化石墨烯

海藻酸鈉修飾氧化石墨烯

PEI修飾氧化石墨烯，GO-PEG-PEI正電荷氧化石墨烯載基因

MPEG-SS-GO 聚乙二醇-二硫鍵-氧化石墨烯

FITC綠色熒光標(biāo)記氧化石墨烯

紅色羅丹明標(biāo)記氧化石墨烯

葉酸修飾環(huán)糊精包裹氧化石墨烯

微球類產(chǎn)品：

西安瑞禧生物科技有限公司是國內(nèi)科研級納米粒子及微球產(chǎn)品生產(chǎn)銷售商，我們的納米粒子從5納米-100納米之間包含有機(jī)無機(jī)粒子都可以提供，我們的微球產(chǎn)品從0.5微米-10微米的有機(jī)和無機(jī)微球產(chǎn)品都可以提供 還可以提供載藥或者載其他分子的產(chǎn)品也可以提供特殊復(fù)雜定制類微球產(chǎn)品

聚丙烯酰胺微球、瓊脂糖微球以及纖維素微球等

聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯

殼聚糖微球 殼寡糖微球

葡聚糖微球

BSA微球

PLGA微球 PCL微球 PLA微球 PMMA微球

磁性瓊脂糖微球，磁核瓊脂糖復(fù)合微球

磁性殼聚糖復(fù)合微球

單分散脲醛/SiO2復(fù)合微球

卟啉敏化二氧化鈦復(fù)合微球

氮摻雜TiO2/SiO2核殼型復(fù)合微球

單分散聚苯乙烯(PS)/二氧化硅(SiO2)復(fù)合微球

Fe3O4/P(MMA/DVB)微球

Ni/PS核殼結(jié)構(gòu)納米復(fù)合微球

熒光磁性雙功能的樹狀分子微球

Fe3O4@SiO2@CdTe磁性熒光復(fù)合微球

熒光磁性雙功能Fe3O4@PHEMA-Tb微球

核殼結(jié)構(gòu)石墨/磁性納米合金復(fù)合微球

聚苯乙烯包覆石墨烯納米材料

多壁碳納米管/鐵氧化物復(fù)合材料

磁性高分子微球Fe3O4/PMMA

單分散P(St/AA)復(fù)合微球

SiO2/PMMA納米復(fù)合微球

磁性淀粉復(fù)合微球

CuS-P(NIPAM-co-AA)復(fù)合微球

PSt/SiO2復(fù)合微球

二氧化鈦/聚苯乙烯復(fù)合微球

負(fù)載納米銀復(fù)合微球，Ag/PNIPAM-PAA)微球

Fe3O4/P(NVP-MAA)核殼復(fù)合微球

PNIPAM/PbS有機(jī)-無機(jī)結(jié)構(gòu)型復(fù)合微球

P(AM-co-MAA)/ZnO有機(jī)-無機(jī)復(fù)合微球

PMAA/CdS復(fù)合微球

聚丙烯酰胺(polyacrylamide,PAM)高分子微凝膠

硫酸鋇-聚丙烯酰胺(BaSO4-PAM)無機(jī)-高分子復(fù)合微球

多孔TiO2中空微球

磁性明膠復(fù)合微球

纖維素/鈦白粉復(fù)合微球

磁性海藻酸鈉復(fù)合微球

聚己內(nèi)酯/納米羥基磷灰石復(fù)合微球

TiO2@酵母復(fù)合微球

Fe3O4/聚苯乙烯磁性復(fù)合微球

毒死蜱/