氧化石墨烯載藥系統(tǒng)研究取得系列進(jìn)展及產(chǎn)品介紹

作為新型二維納米材料石墨烯的重要衍生物，氧化石墨烯（GO）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究引起了人們的廣泛興趣，已經(jīng)成為納米生物醫(yī)學(xué)，尤其是納米載藥的研究熱點(diǎn)之一。GO作為納米載藥系統(tǒng)的主要優(yōu)點(diǎn)包括：（1）具有超大的比表面，從而可以實(shí)現(xiàn)超高載藥率；（2）具有很強(qiáng)的靶向性，容易在腫瘤部位富集；（3）功能化GO在生理?xiàng)l件下具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。

　　最近，中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所張智軍研究員課題組在氧化石墨烯載藥系統(tǒng)構(gòu)建研究方面取得系列進(jìn)展。首先該課題組利用聚乙二醇（PEG）修飾GO作為蛋白遞送載體用于細(xì)胞功能調(diào)控。蛋白藥物生物活性好、毒性低，但易被生物體內(nèi)存在的蛋白酶所降解，而且不能有效的遞送到細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致其生物利用度大大降低，從而嚴(yán)重影響了蛋白藥物的療效。該課題組研究發(fā)現(xiàn)，GO不僅可以高效的負(fù)載蛋白，還可以有效的保護(hù)其不被酶水解。更重要的是，GO可以遞送不同的功能性蛋白進(jìn)入細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞的生理功能的有效調(diào)控（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2012, 4, 6317-6323）。在此基礎(chǔ)上，該課題組與蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院蘭青教授團(tuán)隊(duì)合作，將轉(zhuǎn)鐵蛋白共價(jià)修飾在PEG化的GO表面，使藥物遞送體系可以穿過血腦屏障，進(jìn)而將抗癌藥物阿霉素（DOX）靶向遞送至腦膠質(zhì)瘤部位（圖1）。體內(nèi)試驗(yàn)表明，該遞送系統(tǒng)可以靶向遞送DOX至膠質(zhì)瘤部位，并有效抑制腫瘤生長，顯著延長荷瘤大鼠存活時(shí)間（ACSAppl. Mater. Interfaces, 2013, 5, 6909-6914）。

圖1. 轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的氧化石墨烯用于腦膠質(zhì)瘤靶向藥物遞送示意圖

　　臨床上聯(lián)合給藥能夠減少藥物的多藥耐藥性、增強(qiáng)藥物的協(xié)同抗腫瘤效果。該課題組曾經(jīng)開展了氧化石墨烯聯(lián)合遞送抗癌藥物DOX和喜樹堿、DOX與腫瘤抗凋亡蛋白Bcl2靶向的siRNA的工作（Small, 2010, 6, 537-544; Small,2011, 7, 460-464）。最近他們發(fā)現(xiàn)，通過PEG修飾氧化石墨烯有效負(fù)載難溶性的蛋白激酶抑制劑BEZ235，與腫瘤壞死因子TNF-α聯(lián)合作用后，對(duì)PIK3CA突變細(xì)胞系HCT 116能引起其G1期阻滯和腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡。他們還進(jìn)一步研究了聯(lián)合載藥治療腫瘤機(jī)制，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡主要是由于聯(lián)合用藥引起JNK磷酸化水平增加，及caspase-8的激活，進(jìn)而激活caspase-9以及caspase-3（圖2）（Journal of Materials Chemistry B, 2013, DOI:10.1039/C3TB20764A）。

圖2. GO-BEZ235聯(lián)合TNF-α引起HCT 116細(xì)胞凋亡信號(hào)通路示意圖

此外，該課題組與東南大學(xué)何農(nóng)躍教授課題組合作，探討了PEG修飾的還原性氧化石墨烯（RGO）對(duì)ssRNA細(xì)胞內(nèi)有效遞送的可能性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于GO，RGO具有更強(qiáng)的ssRNA裝載能力，而且體外實(shí)驗(yàn)表明負(fù)載ssRNA的RGO更容易被細(xì)胞吞噬。進(jìn)一步計(jì)算機(jī)理論模擬結(jié)果表明，RGO可更有效地結(jié)合ssRNA，其對(duì)ssRNA的吸附能力約為GO的四倍。該研究結(jié)果對(duì)于構(gòu)建基于氧化石墨烯的新型高效納米藥物/核酸遞送體系提供了一種新的思路。該工作最近在國際學(xué)術(shù)期刊J.Mater. Chem. B發(fā)表（J. Mater.Chem. B, 2013, 1, 749-755），并被選為封面文章

闡明GO進(jìn)入細(xì)胞的途徑及機(jī)制以及細(xì)胞內(nèi)藥物從GO表面的釋放行為對(duì)于研制新型高效氧化石墨烯載藥系統(tǒng)具有重要意義。該課題組與廈門大學(xué)固體表面物理化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室任斌教授課題組合作，采用表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS）研究了GO的細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，GO進(jìn)入細(xì)胞是通過籠狀蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑實(shí)現(xiàn)的，并且是一個(gè)能量依賴過程（Small,2012, 8, 2577-2584）。在此工作基礎(chǔ)上，最近該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)制備了Ag-GO/DOX復(fù)合材料，將其做為SERS增強(qiáng)基底，利用細(xì)胞內(nèi)DOX的SERS信號(hào)及熒光信號(hào)的變化來研究細(xì)胞內(nèi)GO表面的藥物釋放過程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)負(fù)載在GO表面的DOX進(jìn)入細(xì)胞后，隨著GO進(jìn)入溶酶體中而逐漸從GO表面釋放下來，并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，最終進(jìn)入細(xì)胞核，而GO始終存在于細(xì)胞質(zhì)中。該工作最近在線發(fā)表在國際刊物Nanoscale上

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供的定制類氧化石墨烯產(chǎn)品如下：

納米銀修飾氧化石墨烯

石墨烯負(fù)載金屬鉑Pt@GO

石墨烯負(fù)載納米銀復(fù)合材料

氧化石墨烯負(fù)載二氧化鈦

石墨烯與Co3O4的復(fù)合材料，氧化石墨烯負(fù)載Co3O4納米顆粒

氧化石墨烯負(fù)載氧化錫

氧化石墨烯負(fù)載氧化鋅

磁性納米粒子修飾氧化石墨烯

氨基功能化氧化石墨烯

羥基修飾氧化石墨烯

羧基修飾氧化石墨烯

巰基功能氧化石墨烯

疊氮修飾氧化石墨烯

炔烴修飾氧化石墨烯

生物素標(biāo)記氧化石墨烯

熒光素標(biāo)記氧化石墨烯

PEG包裹氧化石墨烯

環(huán)氧基修飾氧化石墨烯

金屬卟啉修飾氧化石墨烯

二親共聚物包裹石墨烯

聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAM包裹氧化石墨烯

PMMA修飾氧化石墨烯

PAA修飾氧化石墨烯

PSt-b-PAA共聚物包裹石墨烯

聚苯胺修飾氧化石墨烯

聚噻吩修飾氧化石墨烯

聚吡咯包覆氧化石墨烯

金納米粒子功能化石墨烯

CdS納米粒子功能化石墨烯

Pt納米粒子功能化石墨烯  氧化石墨烯負(fù)載Pd納米顆粒

氧化石墨烯薄膜材料

石墨烯負(fù)載銅納米粒子

石墨烯負(fù)載Co3O4-ZnO納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈀納米顆粒

石墨烯納米片負(fù)載核殼結(jié)構(gòu)Au@Pd雙金屬納米粒子

石墨烯負(fù)載鎳金屬納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈀金屬納米顆粒

石墨烯負(fù)載鈷納米顆粒

石墨烯負(fù)載聚(1, 5-二氨基蒽醌)(GNS@PDAA)納米復(fù)合材料

石墨烯負(fù)載金屬納米粒子

石墨烯負(fù)載銀納米粒子

聚乙烯醇(PVA)包覆石墨烯

聚己內(nèi)酯(PCL)包覆氧化石墨烯

聚(胺酰胺)(PAMAM)包覆石墨納米片

氧化石墨烯負(fù)載金納米棒

氧化石墨烯負(fù)載介孔二氧化硅顆粒

石墨烯-半導(dǎo)體納米粒子復(fù)合材料：

TiO2，ZnO，SnO2，MnO2，CO3O4，Fe3O4，Fe2O3,NiO，Cu2O，RuO2，CdS和CdSe

石墨烯負(fù)載TiO2二氧化鈦復(fù)合材

石墨烯負(fù)載ZnO氧化鋅納米粒子

石墨烯負(fù)載SnO2氧化錫納米顆粒

石墨烯負(fù)載MnO2二氧化錳納米顆粒

石墨烯負(fù)載CO3O4氧化鈷納米顆粒

石墨烯負(fù)載Fe3O4氧化鐵納米顆粒

石墨烯負(fù)載Fe2O3三氧化二鐵納米顆粒

石墨烯負(fù)載NiO氧化鎳納米顆粒

石墨烯負(fù)載Cu2O氧化亞銅納米顆粒

石墨烯負(fù)載RuO2氧化釕納米顆粒

石墨烯負(fù)載CdSe硒化鎘納米顆粒

石墨烯負(fù)載上轉(zhuǎn)換納米顆粒

石墨烯/碳納米管復(fù)合材料

殼聚糖修飾氧化石墨烯，殼聚糖-氧化石墨烯復(fù)合材料

葡聚糖修飾氧化石墨烯

海藻酸鈉修飾氧化石墨烯

PEI修飾氧化石墨烯，GO-PEG-PEI正電荷氧化石墨烯載基因

MPEG-SS-GO 聚乙二醇-二硫鍵-氧化石墨烯

FITC綠色熒光標(biāo)記氧化石墨烯

紅色羅丹明標(biāo)記氧化石墨烯

葉酸修飾環(huán)糊精包裹氧化石墨烯

CsPbX3鈣鈦礦量子點(diǎn)

PEG修飾鈣鈦礦量子點(diǎn)

聚合物修飾鈣鈦礦量子點(diǎn)

氨基羧基修飾鈣鈦礦量子點(diǎn)

鈣鈦礦二維納米材料

高熒光量子產(chǎn)率CsPb2X5納米片

鈣鈦礦量子點(diǎn)發(fā)光材料

鈣鈦礦量子點(diǎn)(PQDs)纖維膜

鈣鈦礦量子點(diǎn)納米晶

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