據(jù)報(bào)道，**通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃避和抑制免疫系統(tǒng)，免疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB) 是逃避免疫攻擊的重要抑制途徑，程序性細(xì)胞死亡蛋白1（aPDL1s）可作為ICB，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1抑制通路，增強(qiáng)**免疫治療的有效性。但其有效性受到免疫抑制**微環(huán)境的限制。為解決這一問(wèn)題，科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種CAT@aPDL1-SSL多功能免疫脂質(zhì)體。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

為提高癌癥免疫治療的有效性，利用免疫檢查點(diǎn)蛋白的天然T細(xì)胞抑制功效的免疫檢查點(diǎn)通路是個(gè)例子，抑制性受體通常在**細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)。這使其成為單克隆抗體 (mAb) 抑制的目標(biāo)。其中，可以特異性結(jié)合抑制性受體的程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 (aPDL1) 有研究稱可以有效抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)。

之前美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 已經(jīng)批準(zhǔn)了一些aPDL1 生物制劑用于治療黑色素瘤。但aPDL1s的自身免疫性和副作用繼續(xù)阻礙了ICBs 治療黑色素瘤的有效性，因此科研學(xué)者決定必須改進(jìn)aPDL1的遞送，提高再**部位選擇性和免疫療法的有效性，減少對(duì)患者的副作用。

此外，克服缺氧和重塑**微環(huán)境還可以增加對(duì) PD-L1 阻斷劑的敏感性，促進(jìn)**消退。而**產(chǎn)生抑制性微環(huán)境，抑制T細(xì)胞活化并促進(jìn) T 細(xì)胞凋亡，缺氧是**抑制微環(huán)境中重要的組成部分，它通過(guò)產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 的積累和抑制 T 細(xì)胞受體 (TCR) 信號(hào)通路對(duì)其有負(fù)面影響。

為克服缺氧，過(guò)氧化氫酶 (CAT) 可將**細(xì)胞中的過(guò)氧化氫(H 2 O 2 )分解為H 2 O 和 O 2，減少缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)-1α 并增強(qiáng)免疫療法的有效性。因此科研學(xué)者認(rèn)為在脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)中結(jié)合aPDL1s和CAT是增強(qiáng)aPDL1s抑制**生長(zhǎng)的有效策略。

這里選擇脂質(zhì)體作為遞送藥物的載體，因其可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，降低全身毒性等優(yōu)勢(shì)。因此設(shè)計(jì)主動(dòng)靶向作用位點(diǎn)的脂質(zhì)體是理想方法，據(jù)此制備了多功能免疫脂質(zhì)體 CAT@aPDL1-SSLs有效靶向黑色素瘤，表面的aPDL1s和內(nèi)部封裝的CAT減少了缺氧，且封裝在脂質(zhì)體中的CAT保留了其酶活性，可改善**缺氧的問(wèn)題。

制備方法：aPDL1通過(guò)與包含腙鍵（Hyd）pH 敏感鍵的DSPE-Hyd-PEG2000-NHS反應(yīng)，形成先導(dǎo)化合物 DSPE-Hyd-PEG2000-aPDL1。由于表面的腙鍵，脂質(zhì)體表現(xiàn)出 pH 敏感特性。在酸性**微環(huán)境中，腙鍵與氫離子（H +) 降低酸度；然后釋放 aPDL1 并與**細(xì)胞上的 PD-L1 受體結(jié)合以阻斷 PD-1/PD-L1 通路。

當(dāng)大量氫離子被消耗時(shí)，腙鍵將不再被裂解，CAT@aPDL1-SSL結(jié)構(gòu)會(huì)因?yàn)楸砻娴?/span>aPDL1s而與PD-L1受體結(jié)合。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了多功能免疫靶向脂質(zhì)體CAT@aPDL1-SSLs，在表面用 aPDL1 修飾，將 CAT 封裝在里面。免疫脂質(zhì)體制備容易，靶向能力強(qiáng)，可在**組織中特異性積累，降低全身毒性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)結(jié)合CAT和aPDL1的多功能免疫脂質(zhì)體是黑色素瘤免疫治療的有希望的策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://i3346.cn/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS 磷脂-聚乙二醇-活性酯

http://i3346.cn/pro/pro-13067.html

DSPE-PEG-Cholesterol 磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://i3346.cn/pro/pro-875.html

DSPE-Hyd-PEG-NHS  磷脂-腙鍵-聚乙二醇-活性酯

http://i3346.cn/pro/pro-2882.html

DSPE-PEG-CAT 磷脂-聚乙二醇-過(guò)氧化氫酶

http://i3346.cn/pro/pro-13089.html

DSPE-Hyd-PEG-aPDL1 磷脂-腙鍵-聚乙二醇-程序性細(xì)胞死亡蛋白1

http://i3346.cn/pro/pro-38200.html

CAT負(fù)載脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-38201.html

aPDL1修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-38202.html

香豆素 (COU 6)

http://i3346.cn/pro/pro-4290.html

Cholesterol 膽固醇  

http://i3346.cn/pro/pro-13767.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

PH響應(yīng)、ROS響應(yīng)、GSH響應(yīng)的**微環(huán)境響應(yīng)納米脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/progc-392-382-6.html

原文獻(xiàn)鏈接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7082626/

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