西安瑞禧最近開拓了新的科研方向——計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，其中包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物篩選、藥物設(shè)計(jì)服務(wù)、靶標(biāo)預(yù)測(cè)服務(wù)、藥物虛擬篩選、藥物/小分子定制合成、化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化活性/藥物篩選、虛擬新藥篩選服務(wù)。本文小編主要介紹的是：藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)  先導(dǎo)化合物篩選。

藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)  先導(dǎo)化合物篩選在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)新策略的應(yīng)用：藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)上有兩種重要策略和方法是虛擬藥物篩選和基于抗體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。前者是利用各種計(jì)算方法對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行“篩選”，可以大大減少工作量，加快新藥發(fā)現(xiàn)的步伐。后者是利用抗體提供的靶抗原的負(fù)像結(jié)構(gòu)，根據(jù)對(duì)抗原結(jié)合位點(diǎn)比較充分的理解，設(shè)計(jì)能與抗原結(jié)合的活性小分子肽。通過基于BCR-ABL 靶點(diǎn)的虛擬篩選和抗Pgp多肽模擬物的設(shè)計(jì)來尋找先導(dǎo)物。

基于BCR-ABL酪氨酸澈酶靶點(diǎn)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選及活性評(píng)價(jià)

(CML）和1(ALL)存在9號(hào)、22號(hào)染色體易位，產(chǎn)生 BCR-ABL 嵌合基因，并表達(dá)BCR-ABL蛋白。后者具有激活酪氨酸激酶活性的功能，有證據(jù)表明 BCR-ABL酪氨酸激酶活性區(qū)是目前新藥開發(fā)的熱點(diǎn)。采用 ABL酪氨酸激酶催化區(qū)在未活化時(shí)的獨(dú)特構(gòu)象作為受體結(jié)合位點(diǎn)，利用自主開發(fā)的可通過商業(yè)購(gòu)買的、含有 291,352個(gè)有機(jī)小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初始DOCK篩選。選擇與受體有最佳結(jié)合的前20000個(gè)化合物進(jìn)入二次更精細(xì)DoCK篩選，使用基于能量打分方式對(duì)配體結(jié)合狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，將得分靠前的1000個(gè)化合物利用聚類分析的方法分到結(jié)構(gòu)不同的組中。根據(jù)其物化性質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性、潛在的毒性等，從不同化合物組中選取了32個(gè)化合物。體外生物學(xué)測(cè)試表明13個(gè)有活性(1~100 u M)，發(fā)現(xiàn)了三種新骨架結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物 No.3、No.8和2-13，它們對(duì) ABL活性有明顯抑制作用，但對(duì)ABL的表達(dá)無影響。使用裸鼠荷人移植瘤模型初步評(píng)價(jià)No.3的體內(nèi)活性，50mg/kg和 42mgkg 的 No.3化合物對(duì) K562移植瘤均有抑制作用，抑瘤率分別為87.25%和65.46%。應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助手段探討活性化合物與ABL.酪氨酸激酶活性區(qū)可能的相互作用模式。這些結(jié)構(gòu)信息和獨(dú)特結(jié)合片段為BCR-ABL全新結(jié)構(gòu)抑制劑的設(shè)計(jì)開拓了新的思路和途徑。

瑞禧計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)方向：

藥物發(fā)現(xiàn) 藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物篩選

藥物設(shè)計(jì)服務(wù) 靶標(biāo)預(yù)測(cè)服務(wù)

藥物虛擬篩選

藥物/小分子定制合成

化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化

活性/藥物篩選

虛擬新藥篩選服務(wù)