轉(zhuǎn)移性癌癥的惡性胸腔積液 (MPE) 是臨床治療的一大挑戰(zhàn)，它通常包括充滿**細(xì)胞的積液和胸腔實(shí)體瘤，后者治療更為復(fù)雜，但目前MPE的治療方式較為簡單，只有導(dǎo)管引流或化學(xué)/外科胸膜固定術(shù)，很難徹底治愈，基于此有科研團(tuán)隊(duì)嘗試開發(fā)了負(fù)載CDN的脂質(zhì)體納米顆粒LNP-CDN，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)對巨噬細(xì)胞有特異性靶向和激活信息號的作用。

 文獻(xiàn)簡述

有研究表明，MPE的**微環(huán)境 (TME) 具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用，能對抗**免疫產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，已在臨床MPE的**細(xì)胞上檢測到不同水平的程序性死亡配體 1 (PD-L1) 表達(dá)。各種配體藥物不足以克服免疫抑制性TME，也具有不同程度副作用，因此科研團(tuán)隊(duì)決定開發(fā)一種新的胸腔內(nèi)策略，找到改善MPE的免疫治療方案。

科研學(xué)者發(fā)現(xiàn)干擾素基因刺激因子 (STING) 通路在抗**免疫中發(fā)揮了重要作用。作為一種有效的 STING 激動劑，環(huán)狀二核苷酸 (CDN) 在細(xì)胞質(zhì)中以連接STING 并激活 STING 通路和 I 型干擾素(IFN) 的產(chǎn)生。 

另外，在MPE中使用自由CDN 存在一些問題。CDN由不穩(wěn)定的磷酸二酯鍵構(gòu)建而成，容易被外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 (ENPP1) 降解。據(jù)報(bào)道在惡性積液中 ENPP1水平較高。非靶向的游離CDN可以誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或增加**細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB) 的抵抗力。

為解決這一問題，科研學(xué)者嘗試將CDN與磷酸鈣（CaP）復(fù)合物的裝載以實(shí)現(xiàn)pH響應(yīng)，使得CDN從內(nèi)體地釋放至細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而連接STING以啟動STING信號。

基于此，研究人員合成了一系列不同磷脂的不同表面組成的 LNP，以裝載與CaP 復(fù)合的CDN。體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明胸膜內(nèi) LNP-CDN 能夠在MPE和胸膜腔中的胸膜**中實(shí)現(xiàn) CDN 的吞噬細(xì)胞靶向遞送。LNP-CDN 的平均直徑為 ~120 nm，負(fù)表面電荷為 -15 mV。

研究表明LNP-CDN通過聯(lián)合抗PD-L1阻斷免疫療法，有效地減少了MPE體積并抑制了胸膜腔和肺實(shí)質(zhì)中的**生長，從而顯著延長了荷MPE的小鼠的存活率。

結(jié)論

綜上，科研團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了負(fù)載CDN的脂質(zhì)體納米顆粒 LNP-CDN，它使得實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)冷免疫效應(yīng)逐漸縮小，保護(hù)了CDN免受MPE中的酶促降解，并表現(xiàn)出對巨噬細(xì)胞的特異性靶向和激活STING信號的作用。

在臨床實(shí)踐中，LNP-CDN 可以通過留置胸膜導(dǎo)管連續(xù)給藥。

本文涉及的科研材料

CDN-CaP 脂質(zhì)體環(huán)狀二核苷酸修飾磷酸鈣

http://i3346.cn/pro/pro-37609.html

LNP-CaP 脂質(zhì)體納米顆粒負(fù)載磷酸鈣

http://i3346.cn/pro/pro-37610.html

LNP脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37611.html

負(fù)載CDN的脂質(zhì)體納米顆粒 LNP-CDN

http://i3346.cn/pro/pro-37612.html

本文涉及的合成技術(shù)

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

聚合物納米粒子定制

http://i3346.cn/pro/pro-37593.html

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rxywx.12.29