最近，癌癥免疫治療引起了廣泛關注。而結(jié)合免疫系統(tǒng)激活和免疫逃逸抑制的聯(lián)合免疫療法比單一療法更有效和準確，但主要挑戰(zhàn)是如何將多種免疫藥物整合在一起，并將這些藥物有效地輸送到**部位。最終科研團隊成功設計了cGAMP@dual-anti-Exos解決上述問題。

文獻簡述

近年來，研究主要集中在激活和增加免疫反應的策略上，研究人員發(fā)現(xiàn)**細胞可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

此外將多種免疫藥物聯(lián)合使用可以大大提高免疫治療的效果。但直接注射多種藥物很難獲得理想的治療效果，因此，需要開發(fā)多功能藥物載體裝載用于聯(lián)合治療的多種藥物至并減少脫靶效應。

目前多種納米材料已被設計為靶向**問題和遞送多種藥物的載體。將藥物裝載在納米載體表面，主動或被動靶向在**部位，避免脫靶。藥物可以通過保護納米材料和在靶點精確釋放，從而逃脫網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除。但在納米材料遞送多種免疫藥物方面取存在挑戰(zhàn)，各種蛋白質(zhì)可能會吸附在納米材料上，形成“蛋白冠”，影響其穩(wěn)定性和靶向能力。

有證據(jù)表明外泌體是一種納米級的膜結(jié)合囊泡顆粒，在臨床藥物輸送中廣泛應用，外泌體可以為藥物有效載荷提供內(nèi)部空間，在遞送方面更為靈活有優(yōu)勢。且外泌體不存在納米材料吸收蛋白質(zhì)的問題。因此，外泌體可作為**免疫治療的藥物載體。

據(jù)此科研人員設計了一個基于外泌體的藥物遞送平臺，可同時攜帶多種免疫藥物來進行聯(lián)合**免疫治療。且毒性低、免疫排斥反應小、穩(wěn)定性高，可實現(xiàn)聯(lián)合**免疫治療。

anti-PD-L1和anti-CD40聯(lián)合使用可以提高免疫治療效果。首先，在外泌體表面修飾了兩種抗體（抗PD-L1和抗CD40），作為靶向分子和阻斷檢查點抑制劑和共刺激分子共同提高治療效果。

為了修飾外泌體表面的兩種抗體，分別合成了親脂性DSPE-PEG-anti-CD40和 DSPE-PEG-PLGVA-anti-PD-L1，由于親脂性子彈DSPE的細胞膜插入，抗體隨后在供體細胞表面被修飾，同時藥物cGAMP可以被供體細胞攝取。

當細胞分泌外泌體時，細胞表面的DSPE-PEG-anti-CD40和DSPE-PEG-PLGVA-anti-PD-L1連同藥物都可以轉(zhuǎn)移到分泌的外泌體中。因此，獲得了雙靶向外泌體負載藥物cGAMP（cGAMP@dual-anti-Exos）。

當cGAMP@dual-anti-Exos在**組織中聚集時，與anti-PD-L1連接的肽PLGVA會被**微環(huán)境中豐富的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）切斷，從而使anti-PD-L1可以從外泌體中分離出來，與**細胞的PD-L1受體結(jié)合，阻斷免疫檢查點分子。

建立的cGAMP@dual-anti-Exos利用生物相容性外泌體作為藥物載體，將多種免疫藥物傳遞至靶位，同時實現(xiàn)激活免疫反應和抑制免疫逃逸。

結(jié)論

綜上科研團隊成功構(gòu)建了一種基于外泌體的功能化的藥物載體cGAMP@dual-anti-Exos，可以同時攜帶多種免疫藥物進行聯(lián)合**免疫治療。開發(fā)的藥物載體可以通過修飾的抗CD40和抗PD-L1特異性靶向DC和**細胞。同時，負載的免疫藥物cGAMP和抗CD40可以大大增強免疫反應。通過激活免疫反應和抑制免疫逃逸相結(jié)合，借助內(nèi)源性低毒性外泌體，**得到了極大的抑制。是一個理想的**治療策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://i3346.cn/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-biotin 磷脂-聚乙二醇-生物素

http://i3346.cn/pro/pro-835.html

DSPE-PEG-PLGVA-biotin 磷脂-聚乙二醇-聚合物-生物素

http://i3346.cn/pro/pro-38916.html

DSPE-PEG-FITC 磷脂-聚乙二醇-熒光素

http://i3346.cn/pro/pro-837.html

DSPE-PEG-anti-CD40 磷脂-聚乙二醇-抗體40

http://i3346.cn/pro/pro-38941.html

SA-FITC 鏈霉親和素偶聯(lián)熒光素

http://i3346.cn/pro/pro-38919.html

外泌體負載藥物

http://i3346.cn/pro/pro-38924.html

外泌體修飾抗體

http://i3346.cn/pro/pro-38927.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯(lián)技術

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

外泌體修飾藥物載體定制

http://i3346.cn/pro/pro-38929.html

前體藥物定制技術

http://i3346.cn/pro/progc-519-517.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8426567/

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rxywx.2022.1.21