膠質(zhì)瘤是一種惡性腦**，很難完全治愈。目前化療是治療膠質(zhì)瘤最有效的抗癌策略，但化療受到多種因素限制，膠質(zhì)瘤的有效治療需要能夠穿過血腦屏障 (BBB) 以靶向**病變的納米載體。據(jù)此有科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)了主動(dòng)靶向仿生脂質(zhì)體Tf-ELE/CTX@BLIP用于向神經(jīng)膠質(zhì)瘤輸送藥物。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

膠質(zhì)瘤的有效治療需要一種藥物遞送載體來實(shí)現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體具有高生物相容性和BBB穿越能力被廣泛關(guān)注，轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）受體在BBB上過度表達(dá)，受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是藥物進(jìn)入大腦的主要途徑。先前有研究修改了靶向配體Tf脂質(zhì)體以特異性識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，提高了BBB的穿透效率。

為進(jìn)一步改善化療藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤部位的積累，通過將Tf脂質(zhì)體與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜蛋白(CMP)包埋來開發(fā)活性靶向仿生脂質(zhì)體。

近年來，基于CMP的仿生脂質(zhì)體被廣泛應(yīng)用。仿生脂質(zhì)體表現(xiàn)出顯著的靶向性和免疫逃逸性使其可應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如免疫治療、膠質(zhì)瘤光治療診斷等。但用于膠質(zhì)瘤化療的藥物共同遞送的活性靶向仿生脂質(zhì)體尚未出現(xiàn)。

有證據(jù)表明藥物組合是有效治療膠質(zhì)瘤的重要因素，卡巴他賽(CTX)通過與微管蛋白結(jié)合來抑制癌細(xì)胞的增殖。但對(duì)正常細(xì)胞有毒性。

此外，欖香烯 (ELE) 是一種脂溶性小分子化合物，可通過血腦屏障，在臨床上對(duì)惡性膠質(zhì)瘤療效顯著。有報(bào)告稱，封裝在同一納米顆粒中的ELE和CTX（5:1 重量比）表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)并顯示出降低的毒性。因此，將ELE和CTX共同包埋在納米顆粒中可以達(dá)到顯著的抗膠質(zhì)瘤作用。

據(jù)此，ELE和CTX脂質(zhì)體是通過將兩種試劑與Tf結(jié)合并將CMP嵌入脂質(zhì)體（Tf-ELE/CTX@BLIP）來構(gòu)建的，以改善通過 BBB 的轉(zhuǎn)運(yùn)并增加荷膠質(zhì)瘤小鼠的同型靶向。研究結(jié)果表明，脂質(zhì)體改善了藥物向神經(jīng)膠質(zhì)瘤部位的輸送，并降低了CTX的毒性。

Tf-ELE/CTX@BLIP的制備和表征

采用高速剪切法結(jié)合探頭超聲法制備了ELE/CTX@LIP和Tf-ELE/CTX@LIP。

Tf-ELE/CTX@LIP的制備：在超聲波浴下將 8 mg CTX 溶解在 0.25 mL 乙醇中。然后將80mg ELE、20mg膽固醇、500mg大豆卵磷脂、100mg TPGS、10mg DSPE-PEG2000-轉(zhuǎn)鐵蛋白和100mg MCT添加到溶液中。將混合物在80℃水浴下加熱溶解，形成油相。

此外，將 520 mg 甘油溶解在 18.5 g 水中，在 60 ℃下以 3000 rpm 的速度剪切，生成水相。將油相緩慢注入水相，在 60 ℃、10,000 rpm 條件下剪切 30 min。然后使用超聲波儀 10 分鐘減小粒度。ELE/CTX@LIP 通過相同的工藝制備，不添加 DSPE-PEG2000-轉(zhuǎn)鐵蛋白。

基于 CMP 的脂質(zhì)體是通過直接擠出方法生產(chǎn)的。Tf-ELE/CTX@BLIP 是基于 Tf-ELE/CTX@LIP 制作的，而 ELE/CTX@BLIP 是基于 ELE/CTX@LIP 制作的?？傊?，CMP 與 Tf-ELE/CTX@LIP 或 ELE/CTX@LIP 以 100:1 的磷脂與 CMP 重量比混合。將混合物直接擠出0.45 μm和0.22 μm 孔以生成 Tf-ELE/CTX@BLIP 和 ELE/CTX@BLIP。

結(jié)論

綜上所述科研團(tuán)隊(duì)成功制備了具有主動(dòng)靶向作用和BBB滲透能力強(qiáng)的脂質(zhì)體Tf-ELE/CTX@BLIP，它可以顯著改善ELE/CTX跨BBB的轉(zhuǎn)移和膠質(zhì)瘤細(xì)胞的攝取。且該脂質(zhì)體還提高了CTX的生物安全性，降低了藥物毒性，是一種治療膠質(zhì)瘤的主動(dòng)靶向且安全的藥物遞送系統(tǒng)。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://i3346.cn/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-Cholesterol 磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://i3346.cn/pro/pro-875.html 

DSPE-PEG-TF 磷脂-聚乙二醇-轉(zhuǎn)鐵蛋白

http://i3346.cn/pro/pro-13912.html

DSPE-PEG-CMP 磷脂-聚乙二醇-神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜蛋白

http://i3346.cn/pro/pro-38832.html

DSPE-PEG-CTX 磷脂-聚乙二醇-卡巴他賽

http://i3346.cn/pro/pro-38833.html

CMP修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-38834.html

轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37624.html

轉(zhuǎn)鐵蛋白偶聯(lián)欖香烯修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-38835.html

CTX修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-38836.html

脂質(zhì)體包封膽固醇

http://i3346.cn/pro/pro-38223.html

Cholesterol 膽固醇  

http://i3346.cn/pro/pro-13767.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

原文獻(xiàn)鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8474941/

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