類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性自身免疫性疾病，血管生成在RA中起到重要作用。目前，由于其復(fù)雜的病因和多因素發(fā)病機(jī)制，RA 無法完全治愈。此次研究旨在設(shè)計(jì)一種RGD介導(dǎo)的膠束靶向給藥系統(tǒng)，解決甲氨蝶呤和尼美舒利（M/N）的應(yīng)用難題，增強(qiáng)其對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療效果，據(jù)此制備了RGD修飾的載藥膠束（RM/N-PMs）。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

目前治療RA的常見策略之一是改善疾病的抗風(fēng)濕藥 (DMARD)，且廣泛用于臨床治療。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的指導(dǎo)，RA患者接受NSAIDs以減輕急性疼痛和抑制炎癥，并結(jié)合DMARDs以緩解疾病活動(dòng)和預(yù)防關(guān)節(jié)損傷。

其中甲氨蝶呤 (MTX) 是一種化療藥物和免疫抑制劑，也是治療RA的常用藥物。但其然全身毒性使其無法直接應(yīng)用。而尼美舒利 (NIM) 屬于NSAID 類藥物，是一種COX-2抑制劑，用于緩解RA的癥狀。 

有研究表明聯(lián)合應(yīng)用MTX和NIM可以大大提高治療效果。但MTX和NIM均水溶性差、安全劑量窄，并且缺乏組織特異性，具有嚴(yán)重的副作用，因此需要找到合適的改進(jìn)方法。

近年來改善藥物靶組織蓄積的納米療法和靶向遞送策略在RA治療中引起了廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道，聚合物膠束作為納米級(jí)藥物載體，具有延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間、提高疏水性藥物溶解度、控制藥物在體內(nèi)不降解的優(yōu)勢(shì)，據(jù)此科研學(xué)者將聚合物膠束用作MTX 和 NIM 等低溶解度和低副作用特定藥物的理想載體。且聚合物膠束可根據(jù)ELVIS（滲漏血管和炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的隔離）機(jī)制被動(dòng)靶向炎癥部位。

炎癥和血管生成是關(guān)節(jié)炎疾病生成的關(guān)鍵因素，據(jù)此可以獲得RA的有效治療策略。RGD肽對(duì)血管生成內(nèi)皮細(xì)胞上過度表達(dá)的整合素avβ3顯示出高親和力和選擇性，在此假設(shè)負(fù)載低劑量甲氨蝶呤和尼美舒利的RGD介導(dǎo)的聚合物膠束主動(dòng)靶向增強(qiáng)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療效果。

合成過程

將RGD 肽綴合到 NHS-PEG3400-PLA2000的兩親共聚物上，一種生物相容性和可生物降解的材料，形成RGD-PEG3400-PLA2000。通過成膜-復(fù)水法制備了RGD修飾的載藥膠束（R-MTX-PMs，R-NIM-PMs），其中R-MTX-PMs和R-NIM-PMs的組合被指定為RM/N-PM。

負(fù)載MTX和NIM的RGD膠束的制備

首先合成了共聚物RGD-PEG3400-PLA2000，使用NHS-PEG3400-PLA2000作為交聯(lián)劑。

簡(jiǎn)而言之，將130mgNHS-PEG3400-PLA2000溶解在無水 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 中并與25μL無水三乙胺 (TEA) 混合。

隨后，將10mgRGD添加到混合物中，在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用去離子水透析(MWCO 3,500 Da) 48小時(shí)以去除未結(jié)合的 RGD。透析后立即將溶液凍干并進(jìn)行1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 檢測(cè)以確認(rèn) RGD 與PEG3400-PLA2000的綴合。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了RGD修飾的聚合物膠束負(fù)載了低劑量甲氨蝶呤和尼美舒利RM/N-PMs，RGD 增強(qiáng)了膠束的靶向能力，提高了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果。

此外RM/N-PMs 可以減輕關(guān)節(jié)腫脹，降低骨侵蝕和血清炎性細(xì)胞因子水平，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理想策略。

本文涉及的科研材料

mPEG-PLA 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸

http://i3346.cn/pro/pro-991.html

NHS-PEG-PLA 活性酯-聚乙二醇-聚乳酸

http://i3346.cn/pro/pro-39616.html

RGD-PEG-PLA RGD肽-聚乙二醇-聚乳酸

http://i3346.cn/pro/pro-39617.html

RGD肽修飾聚合物膠束

http://i3346.cn/pro/pro-39615.html

負(fù)載甲氨蝶呤的RGD膠束

http://i3346.cn/pro/pro-39618.html

負(fù)載尼美舒利的RGD膠束

http://i3346.cn/pro/pro-39619.html

負(fù)載甲氨蝶呤的聚合物膠束

http://i3346.cn/pro/pro-39620.html

負(fù)載尼美舒利的聚合物膠束

http://i3346.cn/pro/pro-39621.html

本文涉及的合成技術(shù)

PEG衍生物定制

http://i3346.cn/pro/proc-383.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

聚合物納米膠束定制

http://i3346.cn/pro/pro-37593.html

聚合物載藥膠束定制

http://i3346.cn/pro/pro-39622.html

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