神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中最嚴(yán)重的原發(fā)性腦**，替莫唑胺（TMZ）是治療膠質(zhì)瘤的一線化療藥物，但其療效和臨床應(yīng)用受到其耐藥性的限制。為解決上述問(wèn)題，有科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種嵌入TMZ 和靶向PLK1（siPLK1）的小干擾RNA (siRNA) 的angiopep-2 (A2) 修飾的聚合物膠束 (A2PEC) (TMZ-A2PEC/siPLK)來(lái)治療腦膠質(zhì)瘤。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

一般來(lái)說(shuō)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療受到血腦屏障(BBB)穿透的影響導(dǎo)致效果不佳。生存率較低，使用化療藥物TMZ，第二代咪唑四嗪衍生物，對(duì)于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要意義。然而TMZ在臨床應(yīng)用中受到以下限制：耐藥性較強(qiáng)；會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞造成損害；TMZ難溶于水；BBB的阻塞限制了其抗癌功效。

有研究表明使用納米粒子(NP)作為載體，將TMZ 有效地輸送到神經(jīng)膠質(zhì)瘤，可以解決上述問(wèn)題，但TMZ的耐藥性并沒(méi)有改善。因此，還需要一種新的治療策略來(lái)改善其耐藥性。研究中發(fā)現(xiàn)Polo樣激酶 1 (PLK1) 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞周期中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。抑制PLK1可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡。

此外，有證據(jù)表明PLK1的小分子激酶抑制劑增加了**細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。之前有報(bào)道TMZ和PLK1抑制劑組合顯著抑制了膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。PLK1抑制劑與TMZ 聯(lián)合使用可有效誘導(dǎo) G2/M 期阻滯并抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的細(xì)胞增殖和球體形成。據(jù)此可推斷聯(lián)合治療可以有效逆轉(zhuǎn) TMZ 耐藥性。但該抑制劑的臨床應(yīng)用受到脫靶和毒性的影響。

此外，科研人員想到使用小干擾RNA (siRNA)敲除PLK1可以解決上述問(wèn)題，已成為一種新的治療策略，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)siRNA療法的臨床實(shí)踐應(yīng)用。

先前的研究使用缺氧反應(yīng)性電離脂質(zhì)體成功地將siPLK1遞送到神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，這在體外和體內(nèi)都有效地抑制了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

在此，科研人員構(gòu)建了一個(gè)NP藥物遞送系統(tǒng)，將TMZ和siPLK1共同遞送到膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，增強(qiáng)TMZ在膠質(zhì)瘤治療中的敏感性和細(xì)胞凋亡。使用 angiopep-2 (A2) 來(lái)修飾聚合物膠束，它可以通過(guò)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)穿透BBB并大量積累。

經(jīng)A2修飾的聚合物通過(guò)血腦屏障傳遞藥物治療效果得到了極大的提高。TMZ通過(guò)疏水相互作用被 A2-聚（乙二醇）（PEG）-聚（乙烯亞胺）（PEI）-聚（?-己內(nèi)酯）（PCL）（A2PEC）膠束包裹。然后，siPLK1通過(guò)靜電相互作用與TMZ-A2PEC 膠束復(fù)合。得到的TMZ-A2PEC/siPLK1可以促進(jìn) siPLK1穿過(guò)BBB并保護(hù)siPLK1免受降解。

TMZ-A2PEC/siPLK1的制備和表征

TMZ通過(guò)疏水相互作用被包封在膠束核心中，形成TMZ-A2PEC。裸siPLK1很容易通過(guò)靜電相互作用與TMZ-A2PEC 復(fù)合形成TMZ-A2PEC/siPLK1。瓊脂糖凝膠電泳顯示當(dāng)N/P比為1:1時(shí)siPLK1被TMZ-A2PEC完全吸附。

TMZ-A2PEC/siPLK1具有規(guī)則的球形。A2PEC、TMZ-A2PEC 和 TMZ-A2PEC/siPLK1 的平均粒徑分別為72.94nm、76.56nm 和82.22nm。A2PEC、TMZ-A2PEC和TMZ-A2PEC/siPLK1的zeta電位分別為26.00mV、26.60 mV 和 18.80 mV。TMZ-A2PEC/siPLK1的TMZ負(fù)載效率和負(fù)載量分別為91.69%和9.17%。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功制備A2修飾的納米載體用于TMZ和siPLK1的協(xié)同遞送的TMZ-A2PEC/siPLK1。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明該膠束可以將化療藥物很好地靶向遞送到膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，這種聯(lián)合治療方式可顯著抑制**生長(zhǎng)，提高小鼠存貨時(shí)間，是一種理想的逆轉(zhuǎn)TMZ耐藥性和提高治療效果的靶向遞送治療策略。

本文涉及的科研材料

OPSS-PEG-SVA 鄰吡啶基二硫化物-聚乙二醇-琥珀酰亞胺基戊酸

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PCL-PEI 聚己內(nèi)酯交聯(lián)聚乙烯亞胺

http://i3346.cn/pro/pro-40571.html

熒光素修飾單克隆抗體

http://i3346.cn/pro/pro-39100.html

TMZ-NPs 替莫唑胺負(fù)載納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-40572.html

PLK1-NPs PLK1抑制劑負(fù)載納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-40573.html

PLK1 -TMZ-NPs PLK1抑制劑-替莫唑胺-納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-40574.html

angiopep-2修飾聚合物膠束

http://i3346.cn/pro/pro-40575.html

angiopep-2-PEG-PEI（A2PEC）A2肽-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯

http://i3346.cn/pro/pro-40576.html

細(xì)胞膜熒光探針DiR,碘化物

http://i3346.cn/pro/pro-2987.html

LysoTracker Red 溶酶體紅色熒光探針

http://i3346.cn/pro/pro-37235.html

DAPI染色劑

http://i3346.cn/pro/pro-4993.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://i3346.cn/pro/pro-37294.html

本文涉及的定制技術(shù)

PEG衍生物定制

http://i3346.cn/pro/proc-383.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

聚合物納米粒子定制

http://i3346.cn/pro/pro-37593.html

聚合物膠束定制

http://i3346.cn/pro/pro-39236.html

多肽定制

http://i3346.cn/pro/progc-540-513.html

原文獻(xiàn)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7229804/

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