據(jù)報道**消融和免疫治療結(jié)合是一種理想的抗**復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移策略。但免疫抑制性**微環(huán)境抑制了效應(yīng)免疫細(xì)胞的活性，系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)對于刺激**微環(huán)境和增強抗**治療效果非常重要。據(jù)此有科研團隊設(shè)計構(gòu)建了通過熱敏鍵與PD-L1 抑制劑 (BMS-1) 綴合的聚乙二醇 (PEG) 穩(wěn)定的鉑 (Pt) 納米粒子 (Pt NPs)。實驗結(jié)果表明，在近紅外 (NIR) 照射下，BMS-1 被釋放，馬來酰亞胺 (Mal) 被暴露在Pt NPs 的表面，捕獲從消融的**細(xì)胞釋放的抗原，導(dǎo)致抗原內(nèi)化和呈遞增強。

文獻簡述

放射療法、光動力療法 (PDT) 、光熱療法 (PTT) 等可治療不可切除的微創(chuàng)策略局部**。PTT在暴露于近紅外 (NIR) 光后通過熱療觸發(fā)癌細(xì)胞死亡和**微血管系統(tǒng)的破壞，但PTT治療后殘留的壞死和凋亡**細(xì)胞會釋放引發(fā)**特異性免疫反應(yīng)的抗原并促進促炎因子產(chǎn)生，因此，有必要將**消融與系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)相結(jié)合以增強**特異性免疫反應(yīng)。

有研究表明鉑納米粒子 (Pt NPs)對癌細(xì)胞具有選擇性毒性并進行光熱轉(zhuǎn)換，在近-紅外照射下暴露，可靶向熱療和抗原釋放。此外，超小NPs還充當(dāng)佐劑刺激樹突狀細(xì)胞 (DC) 成熟。

而足夠的抗原呈遞對于引發(fā)**特異性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。因此，促進抗原識別和抗原呈遞優(yōu)化效應(yīng)免疫細(xì)胞的刺激至關(guān)重要。由馬來酰亞胺 (Mal) 修飾的納米粒子 (NPs) 捕獲的抗原將形成原位疫苗，從而改善抗原呈遞。但Mal對大多數(shù)蛋白質(zhì)高度敏感，Mal修飾的NPs也會與非抗原蛋白質(zhì)結(jié)合。因此，在抗原暴露之前屏蔽 Mal 部分可以提高抗原捕獲效率。隨后被Pt NPs激活的DC將在內(nèi)化含有**相關(guān)抗原的細(xì)胞碎片后將處理過的抗原呈遞給T細(xì)胞，從而引發(fā)免疫反應(yīng) 。

雖然PTT消除了大多數(shù)**細(xì)胞，但剩余的細(xì)胞可以誘導(dǎo)免疫耐受微環(huán)境，這嚴(yán)重限制了抗癌免疫療法的功效。這里科研人員想到**通過上調(diào)PD-L1 逃避免疫消除，然后與**特異性T細(xì)胞上的抑制性受體 PD-1 結(jié)合，可抑制T 細(xì)胞活化和增殖。

在免疫檢查點阻斷 (ICB) 治療的背景下，PD-L1小分子抑制劑(BMS-1)具有低成本、高穩(wěn)定性、高**穿透性等優(yōu)勢。此外，BMS-1 可以很容易地用呋喃官能團進行修飾，在抗原釋放前屏蔽 Mal。

據(jù)此科研人員在智能響應(yīng)系統(tǒng)中將Pt NPs與BMS-1相結(jié)合，通過熱敏Diels-Alder反應(yīng)將BMS-1與Mal修飾的PEG偶聯(lián)，并以BMS-1偶聯(lián)PEG作為封端劑合成了I-Pt NPs提高生物相容性和功能性。響應(yīng)NIR 激光照射下I-Pt NPs 經(jīng)歷光熱轉(zhuǎn)換并觸發(fā) PTT 介導(dǎo)的**消融。隨后的熱療釋放BMS-1并打開Mal。

Pt NPs的制備和表征

合成了M-Pt NPs和R-Pt NPs 作為對照，以證明 I-Pt NPs 的不同功能。M-Pt NPs 具有 mPEG 作為封端劑并表現(xiàn)出 PTT 和隨后的 DCs 成熟。R-Pt NPs 的封端劑是羅丹明 B (RhB)-呋喃-Mal 功能化的 PEG (R-PEG2k)，它具有額外的抗原捕獲功能。最后，BMS-1-呋喃-Mal 功能化 PEG (I-PEG 2k ) 賦予 I-Pt NPs 上述所有特性，以及 PD-1/PD-L1 阻斷。I-PEG 2k和 R-PEG 2k是通過用糠醇酯化 BMS-1（PD-L1 抑制劑）或 RhB 并與 Mal-功能化羧基-PEG 2k (Mal-PEG 2k -COOH)綴合而獲得的通過呋喃和 Mal 基團之間的 Diels-Alder 反應(yīng)。糠基 BMS-1（或糠基 RhB）的合成通過1 H-NMR 和電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）和 R-PEG 2k和 I-PEG 2k的1驗證H-NMR。

結(jié)論

綜上科研團隊設(shè)計制備了光熱敏感的PEG-capped Pt NPs，通過PTT消融**細(xì)胞和放大抗**免疫反應(yīng)。NIR輻射進一步促進了高溫引發(fā)的Mal在Pt NPs上的暴露和BMS-1的釋放。暴露的Mal捕獲消融的**抗原并將其轉(zhuǎn)運至 DC，從而促進抗原呈遞過程。因此，Pt NPs可以通過PTT消融**，并通過增強抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤來增強抗**免疫反應(yīng)，從而防止**復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

本文涉及的科研材料

Mal-PEG-COOH 馬來酰亞胺-聚乙二醇-羧基

http://i3346.cn/pro/pro-1056.html

PD-L1抑制劑BMS-1

http://i3346.cn/pro/pro-11783.html

MPEG-OH 甲氧基聚乙二醇-氫氧根

http://i3346.cn/pro/pro-33473.html

Mal-NPs 馬來酰亞胺修飾納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-42932.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://i3346.cn/pro/pro-37294.html

PEG-PT-NPs 聚乙二醇偶聯(lián)鉑納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-42924.html

BMS-1-PEG BMS-1偶聯(lián)聚乙二醇

http://i3346.cn/pro/pro-42925.html

BMS-1-Mal-PEG BMS-1與馬來酰亞胺修飾的聚乙二醇偶聯(lián)

http://i3346.cn/pro/pro-42926.html

本文涉及的材料合成技術(shù)

PEG衍生物

http://i3346.cn/pro/proc-383.html

熒光染料定制

http://i3346.cn/pro/proc-445.html

近紅外熒光染料定制

http://i3346.cn/pro/progc-446-445.html

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