癌癥一直是威脅人類健康的重大疾病，開發(fā)有效的抗癌方法非常關(guān)鍵，化學(xué)療法是常用的治療方法，使用化學(xué)治療劑時(shí)存在主要問(wèn)題是多藥耐藥性(MDR)無(wú)法避免，MDR的主要機(jī)制源于P-糖蛋白 (P-gp) 的過(guò)表達(dá)，它限制了化療藥物的有效性，據(jù)此有科研團(tuán)隊(duì)制備了一種組合納米劑，多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，可增強(qiáng)對(duì)MDR細(xì)胞的抗**功效。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

MDR的主要機(jī)制是P-gp或其他多藥耐藥蛋白 (MRP) 相關(guān)外排泵的過(guò)表達(dá)。用一般來(lái)說(shuō)MDR抑制劑是克服MDR的常用策略，但非特異性藥物可能會(huì)下調(diào)正常組織細(xì)胞中P-gp 的表達(dá)，最終導(dǎo)致體內(nèi)平衡的破壞。

據(jù)此需要尋找一些合適的遞送載體降低毒性提高輸送效率，各種納米級(jí)試劑中納米粒子(NPs) 脫穎而出，通過(guò)內(nèi)吞作用被內(nèi)化并被困在回收的內(nèi)體中，一些內(nèi)體要么通過(guò)與質(zhì)膜以外泌體的形式融合而被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，要么與溶酶體整合，此時(shí)內(nèi)容物迅速失活。因此，發(fā)現(xiàn)由于內(nèi)切/溶酶體螯合，疏水性化學(xué)治療劑對(duì)其靶位點(diǎn)的可及性降低，導(dǎo)致顯著的耐藥性。

MDR細(xì)胞中的另一個(gè)治療挑戰(zhàn)是大量細(xì)胞溶質(zhì)抗氧化劑，通常是谷胱甘肽 (GSH) 。GSH主要以還原形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，是生物體內(nèi)的主要細(xì)胞氧化還原成分。有研究表明證明，內(nèi)源性GSH在多數(shù)耐藥**細(xì)胞中的濃度上調(diào)，可通過(guò)結(jié)合紫杉醇 (PTX)等化療藥物，保護(hù)重要細(xì)胞成分、防止DNA/蛋白質(zhì)損傷以及誘導(dǎo)藥物療效喪失。

逆轉(zhuǎn)MDR的策略僅作用于一種耐藥機(jī)制受到了極大的限制。迫切需要多種協(xié)同策略來(lái)克服各種耐藥機(jī)制，科研人員發(fā)現(xiàn)聚乙烯亞胺 (PEI) 具有高胺密度和緩沖能力，可以促進(jìn)溶酶體逃逸。相對(duì)來(lái)說(shuō)低分子量PEI具有更好的生物相容性和降解性。在**細(xì)胞的弱酸性條件下，PEI中豐富的胺基可以被質(zhì)子化，從而引發(fā)質(zhì)子、氯離子和水大量流入內(nèi)/溶酶體，通過(guò)高滲透壓促進(jìn)內(nèi)/溶酶體破裂，這就是質(zhì)子海綿效應(yīng)”。

這種特性有助于增強(qiáng)內(nèi)吞作用后納米載體負(fù)載的藥物在細(xì)胞內(nèi)的保留，避免溶酶體對(duì)藥物的酶促降解。此次研究中同時(shí)進(jìn)行了GSH消耗策略。有證據(jù)表明，由Cu2+組成的CuTCPP和四（4-羧基苯基）卟啉 (TCPP) 配體通過(guò)在CuTCPP中將Cu 2+循環(huán)轉(zhuǎn)化為Cu1+具有明顯的GSH清除效果。因此，CuTCPP 被封裝到基于聚乳酸-共-乙二醇酸 (PLGA) 的 NPs 的核心中，通過(guò)Cu 2+誘導(dǎo)的 GSH 耗竭以及親-氧化劑。

此外，由于其在近紅外 (NIR) 區(qū)域具有良好的光學(xué)吸收特性，CuTCPP 被認(rèn)為是光聲成像 (PAI) 的優(yōu)秀候選者，具有無(wú)創(chuàng)性和高空間分辨率，是一種很有前途的成像模式，含有CuTCPP 的納米平臺(tái)可以作為一種有利的PAI增強(qiáng)對(duì)比度劑，用于治療過(guò)程中的圖像可視化和監(jiān)測(cè) 。

另外，**歸巢肽 (THPP) 功能化的NP可以特異性識(shí)別**血管的內(nèi)皮并將藥物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。tLyP-1 (CGNKRTR) 已被證明是一種靶向神經(jīng)纖毛蛋白-1 (NRP-1) 受體的配體，該受體通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)移通過(guò)**組織屏障，促進(jìn) NPs 更深入地滲透到缺乏微血管的實(shí)體**區(qū)域，以進(jìn)一步提高逆轉(zhuǎn)效率。

在這種情況下，需要THPP在**內(nèi)化的第一階段賦予納米系統(tǒng)**靶向和穿透能力，以幫助克服 MDR。

最近一項(xiàng)研究表明，抑制PD-1/PD-L1可能會(huì)下調(diào)乳腺癌細(xì)胞中PI3K/AKT和MAPK/ERK通路介導(dǎo)的MDR1/P-gp表達(dá)，另一方面，據(jù)報(bào)道免疫系統(tǒng)觸發(fā)的促炎細(xì)胞因子或趨化因子如**壞死因子（TNF）、α-干擾素（IFN）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的分泌也與此相關(guān)。免疫化療作為一種有前途的策略，將細(xì)胞毒性藥物與免疫策略相結(jié)合以對(duì)抗 MDR **是可行的。

結(jié)論

據(jù)此科研學(xué)者合成了多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，它配備了用于**化療放大的三重MDR逆轉(zhuǎn)策略，還開發(fā)了一種將多功能NPs與PD-L1檢查點(diǎn)阻斷進(jìn)一步結(jié)合的策略，有望抑制P-gp表達(dá)并激活癌癥免疫治療。且在體內(nèi)外評(píng)估了這些 NPs的抗癌功效和成像能力。

本文涉及的科研材料

PLGA 聚乳酸-羥基乙酸共聚物

http://i3346.cn/pro/pro-2389.html

Cu-tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin Cu-四（4-羧基苯基）卟啉

http://i3346.cn/pro/pro-43368.html

FITC-PTX 異硫氰酸熒光素偶聯(lián)紫杉醇

http://i3346.cn/pro/pro-43369.html

LysoTracker Green 溶酶體綠色熒光探針

http://i3346.cn/pro/pro-37295.html

抗PD-L1偶聯(lián)納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-43370.html

TPP-PTX 磷酸三苯酯偶聯(lián)紫杉醇

http://i3346.cn/pro/pro-43371.html

PTX-CuTCPP 紫杉醇偶聯(lián)四羧基苯基卟啉銅

http://i3346.cn/pro/pro-43372.html

本文涉及的科研定制技術(shù)

卟啉定制

http://i3346.cn/pro/pro-43373.html

熒光探針定制

http://i3346.cn/pro/pro-40564.html

外泌體定制

http://i3346.cn/pro/pro-43374.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

原文獻(xiàn)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8256488/

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