癌癥會出現(xiàn)對治療藥物的耐藥性，順鉑作為常見的癌癥治療藥物被廣泛使用，有研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)的蛋白質(zhì)損傷清除和降低的線粒體呼吸活動是順鉑耐藥的原因。線粒體蛋白輸入監(jiān)測系統(tǒng)的激活可增強(qiáng)蛋白酶體活性并最大限度地減少半胱天冬酶的活化，通過共同克服用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療。據(jù)此科研團(tuán)隊(duì)對制備的包裹在納米顆粒中的順鉑和硼替佐米進(jìn)行研究，結(jié)果顯示增強(qiáng)了治療效果并減輕了藥物聯(lián)合治療引起的副作用。

文獻(xiàn)簡述

當(dāng)癌細(xì)胞使用多種藥物治療時(shí)，通常都會產(chǎn)生多藥耐藥性。有證據(jù)表明許多抗癌藥物可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)損傷，殺死癌細(xì)胞。同時(shí)，受損蛋白質(zhì)觸發(fā)線粒體蛋白質(zhì)輸入監(jiān)測檢查點(diǎn)，從而損害線粒體呼吸活性，導(dǎo)致蛋白酶體激活和受損蛋白質(zhì)清除。這種反饋回路觸發(fā)了廣泛的耐藥性，而蛋白酶體抑制劑可以克服這種耐藥性。 

順鉑作為廣泛的癌癥治療藥物，常應(yīng)用于乳腺癌的治療，但其耐藥率高，影響了臨床效果。大量研究表明，當(dāng)非小細(xì)胞肺癌對順鉑產(chǎn)生耐藥性時(shí)，它們也對長春瑞濱耐藥，這說明順鉑耐藥可能通過多種機(jī)制發(fā)展，因?yàn)樗c細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的許多靶標(biāo)結(jié)合，核DNA被認(rèn)為是主要靶標(biāo)。順鉑耐藥性也可能是由于細(xì)胞富集具有更高水平的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (ATP7A)阻止其進(jìn)入細(xì)胞核或通過激活DNA復(fù)制檢查點(diǎn)來減少細(xì)胞增殖并使更多DNA 損傷修復(fù)的時(shí)間。

假設(shè)，在持續(xù)藥物治療下，癌細(xì)胞會經(jīng)歷一個(gè)進(jìn)化過程，逐漸產(chǎn)生耐藥性以獲得更好的生存，使細(xì)胞越來越強(qiáng)的耐受藥物審查能力的變化。識別這些變化將極大地促進(jìn)克服耐藥性的有效療法的開發(fā)。

據(jù)此在這項(xiàng)研究中，科研人員設(shè)計(jì)了兩種策略來識別可能賦予細(xì)胞最強(qiáng)耐藥性的變化。針對siRNA 的全基因組篩選，以確定在MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞系中調(diào)節(jié)順鉑耐藥性的所有可能變化，該細(xì)胞系已經(jīng)對順鉑具有很強(qiáng)的抗性。并且增加濃度的順鉑長時(shí)間處理 MDA-MB-231 細(xì)胞，以通過進(jìn)化過程豐富具有獲得性抗性的細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示由于增強(qiáng)的蛋白質(zhì)損傷清除，順鉑耐藥細(xì)胞對測試的69種抗癌藥物產(chǎn)生了廣泛的耐藥性。據(jù)此這種常見的機(jī)制可以通過特定的藥物組合來克服，并通過使用納米顆粒介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)證實(shí)了通過激活半胱天冬酶和細(xì)胞凋亡來殺死細(xì)胞是十分有效的，受損蛋白質(zhì)也對線粒體產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，通過激活蛋白質(zhì)輸入監(jiān)測檢查點(diǎn)，阻斷線粒體動力學(xué)，損害線粒體呼吸活動，減少 ATP 生成，從而激活蛋白酶體活性，增強(qiáng)對受損蛋白質(zhì)的清除，許多抗癌藥物可以觸發(fā)這種類型的反饋回路，從而產(chǎn)生廣泛的耐藥性。這項(xiàng)研究證明了通過靶向這種常見機(jī)制來消除廣泛的耐藥性是理想的癌癥治療策略。

本文涉及的科研材料

PEG-PLGA 聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸共聚物

http://i3346.cn/pro/pro-22027.html

mPEG-PLGA NPs 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子

http://i3346.cn/pro/pro-39860.html

納米顆粒包裹順鉑

http://i3346.cn/pro/pro-44014.html

納米顆粒包裹硼替佐米

http://i3346.cn/pro/pro-44015.html

載硼替佐米的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子 

http://i3346.cn/pro/pro-44016.html

載順鉑的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子 

http://i3346.cn/pro/pro-44017.html

本文涉及的科研材料

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

PEG衍生物定制

http://i3346.cn/pro/proc-383.html

原文獻(xiàn)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709997/

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