背景

糖尿病腎病 (DN) 是一種高危風險性疾病，易導致I型和II型糖尿病患者末期腎功能衰竭。但由于遺傳問題、青春期提前、糖尿病風險增加等原因使得DN已成為全球流行病，然目前還沒有能夠有效緩解或阻止其惡化的臨床療法或藥物。為解決這一難題，有科研團隊嘗試制備了腎靶向大黃酸 (RH) 負載的脂質(zhì)納米顆粒 (KLPPR)，實驗發(fā)現(xiàn)可以有效克服腎臟輸送障礙。

介紹

由于糖尿病腎病風險極高，所以發(fā)現(xiàn)治療DN的有效藥物是一個挑戰(zhàn)，據(jù)報道大黃酸 (RH) 是一種蒽醌類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用,并因其抗糖尿病活性引起廣泛關(guān)注。此外，RH膠囊在中國已獲準用于II期臨床試驗（臨床試驗批準文號：2008L03643）。

 此外，RH 可以通過抑制信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄和腎小管上皮細胞中血小板反應(yīng)蛋白-1 (TSP-1) 和轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF-β1) 的表達以及減少腎臟炎癥來保護腎臟的內(nèi)在功能。因此，RH在DN治療中發(fā)揮著多靶點、多層次的作用。但RH溶解性差、半衰期短、腎蓄積率低、生物利用度差等副作用阻礙了其臨床應(yīng)用。

有科研報道納米顆粒非常適合負載和輸送難溶性藥物，具有提高生物利用度、維持長期血液循環(huán)和實現(xiàn)靶向分布的能力，由于增強的滲透性和保留作用在抗**治療中尤其成功。

但由于腎臟具有選擇特定尺寸納米顆粒的先天能力，因此構(gòu)建基于納米顆粒的腎臟疾病療法的設(shè)計標準是將納米顆粒的尺寸控制在特定區(qū)域。DN 中腎臟系膜可以隔離 30 ~ 80 nm 的納米顆粒，從而減少肝臟潴留和肝毒性。

有研究報告已經(jīng)證明負載RH 的納米顆粒遞送系統(tǒng)可以改善溶解度和血液循環(huán)時間，但用于 DN 治療的高效納米顆粒靶向遞送系統(tǒng)還有待開發(fā)。

另一個顧慮是如果納米顆粒不能被腎細胞迅速內(nèi)化，它們將很快從尿液中排出，影響藥物滲透效果。因此，仍然需要努力克服腎細胞低效的細胞攝取和 DN 治療中納米顆粒的快速尿排泄的障礙。

在此，科研團隊研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)納米粒（Liponanoparticles）是一種自組裝的蛋黃-殼納米載體系統(tǒng)，由水溶液中外部脂質(zhì)殼和內(nèi)部納米顆粒核之間的靜電或疏水相互作用產(chǎn)生，其擁有高載藥量，穩(wěn)定性好，脂質(zhì)層容易修改的優(yōu)點。另外，具有獨特CSAVPLC序列的腎靶向肽 (KTP) 是彈性蛋白樣肽，已被證明可有效識別和促進腎細胞的內(nèi)吞作用，并且有研究表明，KTP 修飾的前藥可顯著改善向腎臟的藥物遞送和腎小管細胞、內(nèi)皮細胞、系膜細胞和足細胞的快速細胞內(nèi)化。

在此科研學者提出了兩步納米級聯(lián)的概念，包括大小控制和增強腎細胞攝取，以提供安全有效的DN治療。脂質(zhì)納米粒子的尺寸維持在 30 ~ 80 nm 范圍內(nèi)，允許它們通過腎小球濾過膜，KTP 裝飾通過基于彈性蛋白樣肽的配體/受體識別促進腎細胞攝取和內(nèi)化。

綜上科研團隊合成了聚己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺（PCL-PEI）和負載RH的PCL-PEI納米顆粒（PPR）。在用KTP 修飾的1,2-二硬脂基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG-KTP) 脂質(zhì)層包被后，開發(fā)了負載 RH 的 KTP 修飾的脂質(zhì)體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過帶正電的 PPR 核心和帶負電的脂質(zhì)層之間的靜電相互作用。

結(jié)論

科研團隊據(jù)此成功開發(fā)了負載RH的KTP修飾的脂質(zhì)體 PCL-PEI 納米粒子 (KLPPR)通過帶正電的 PPR 核心和帶負電的脂質(zhì)層之間的靜電相互作用。KLPPR在高包封率、載藥量、緩釋、良好的穩(wěn)定性和生物相容性、快速的細胞攝取和通過非溶酶體途徑的內(nèi)吞作用方面表現(xiàn)出眾多優(yōu)勢，可以有效克服腎臟輸送障礙。

材料

DSPE-PEG2000

http://i3346.cn/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS

http://i3346.cn/pro/pro-826.html

DSPE-PEG Cy5.5

http://i3346.cn/pro/pro-2668.html

DSPE-PEG-KTP 靶向肽 (KTP) 修飾聚乙二醇磷脂

http://i3346.cn/pro/pro-37399.html

DOPE 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺

http://i3346.cn/pro/pro-745.html

靶向肽KTP修飾前藥

http://i3346.cn/pro/pro-37400.html

COOH-PCL 羧基封端修飾聚己內(nèi)酯

http://i3346.cn/pro/pro-37401.html

Cy5-NHS

http://i3346.cn/pro/pro-31583.html

NHS

http://i3346.cn/pro/pro-1030.html

PCL-PEI 聚己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺

http://i3346.cn/pro/pro-1462.html

DCC

http://i3346.cn/pro/pro-1033.html

MTT

http://i3346.cn/pro/pro-37294.html

蛋黃殼納米復合材料

http://i3346.cn/pro/pro-18780.html

負載大黃酸RH的納米顆粒

http://i3346.cn/pro/pro-37402.html

納米顆粒負載紫杉醇

http://i3346.cn/pro/pro-37403.html

納米顆粒負載阿霉素

http://i3346.cn/pro/pro-37404.html

納米顆粒負載10-羥基喜樹堿

http://i3346.cn/pro/pro-37405.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

熒光染料標記定制

http://i3346.cn/pro/progc-453-445-7.html

納米顆粒偶聯(lián)多肽

http://i3346.cn/pro/pro-37270.html

多肽偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-540-513.html

前體藥物偶聯(lián)標記技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-561-513.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6735513/

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