阿爾茨海默病(AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽在大腦中的異常積累，目前臨床上還沒有有效藥物治愈AD，據(jù)此有科研團(tuán)隊(duì)基于脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)開發(fā)了針對(duì)Aβ寡聚體和原纖維的新型多功能脂質(zhì)體。研究證實(shí)該脂質(zhì)體是安全無毒的。

文獻(xiàn)簡述

由于缺少有效的AD治療方法，因此在早期預(yù)防干預(yù)和不同抗癡呆藥物的組合是十分有效的，由于患者年齡大、耐受性差，應(yīng)首先考慮AD藥物的安全性，其次由于血腦屏障（BBB）存在使得普通藥物分子難以進(jìn)入大腦，但一些大分子腦必需物質(zhì)可以通過物理轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制穿越血腦屏障，如載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，基于此納米技術(shù)為AD藥物的診斷提供了有前景的策略，例如脂質(zhì)體和納米顆粒。

這里首選脂質(zhì)體，它可以將藥物分子包裹在水性核心或脂質(zhì)雙層中，并將分子附著在外部，并具有生物相容性、高靈活性、低毒性和穩(wěn)定性被廣泛應(yīng)用。

Gobbi等人制備了由磷脂酸（PA）和心磷脂（CL）組成的陰離子脂質(zhì)體。由于多價(jià)相互作用的發(fā)生，PA/CL 脂質(zhì)體被賦予了高 Aβ 親和力，這使得它們成為治療AD的有前途的納米載體。 

此外，可溶性Aβ寡聚體，也稱為Aβ衍生的可擴(kuò)散配體 (ADDL)，似乎是 AD 發(fā)病和早期進(jìn)展過程中最具神經(jīng)毒性的物質(zhì)。而寡聚Aβ可以與EphB2的纖連蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域結(jié)合并觸發(fā) EphB2 降解，這會(huì)導(dǎo)致 NMDA 受體的運(yùn)輸受損并隨后抑制記憶相關(guān)的長時(shí)程增強(qiáng) (LTP)。

據(jù)此科研學(xué)者開發(fā)了神經(jīng)保護(hù)性Pep63 (VFQVRARTVA)，一種聚體肽，它可以通過立體定向給藥到背海馬體，有效地阻斷AD小鼠模型中受損的記憶缺陷。

另外還制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾和Pep63負(fù)載的脂質(zhì)體(Tf-Pep63-Lip)。PA被摻入脂質(zhì)體的脂質(zhì)膜中以增強(qiáng)Aβ結(jié)合能力。脂質(zhì)體的表面與轉(zhuǎn)鐵蛋白 (Tf) 結(jié)合，以通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的胞吞作用顯著增強(qiáng)Pep63通過BBB的CNS遞送。

最后進(jìn)行了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估Tf-Pep63-Lip在早期AD小鼠模型中的表征、大腦分布和治療效率，還研究了多功能脂質(zhì)體的生物安全性，證實(shí)了在AD小鼠模型中的臨床治療的發(fā)展前景。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾和Pep63負(fù)載的PA脂質(zhì)體—Tf-Pep63-Lip，具有良好的Aβ靶向和耐受性，可用于早期AD聯(lián)合治療。在Pep63、PA和轉(zhuǎn)鐵蛋白的合作下，Tf-Pep63-Lip 被證明可以繞過BBB進(jìn)入大腦，挽救AD 小鼠的認(rèn)知障礙。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG2000-COOH 磷脂-聚乙二醇-羧酸

http://i3346.cn/pro/pro-834.html

DSPE-PEG2000-TF磷脂-聚乙二醇-轉(zhuǎn)鐵蛋白

http://i3346.cn/pro/pro-13912.html

DSPE-PEG-Cy5.5 磷脂-聚乙二醇-熒光素

http://i3346.cn/pro/pro-867.html

POPC 1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿

http://i3346.cn/pro/pro-717.html

Cholesterol 膽固醇   

http://i3346.cn/pro/pro-13767.html

PA/CL 磷脂酸和心磷脂合成陰離子脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37622.html

PA-Lipsome 負(fù)載磷脂酸的脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37623.html

Tf-Lip轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37624.html

Pep63-Lip多肽修飾脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37625.html

Pep63負(fù)載PA脂質(zhì)體

http://i3346.cn/pro/pro-37626.html

N-羥基琥珀酰亞胺 (NHS)

http://i3346.cn/pro/pro-1030.html

PA類磷脂 二肉豆蔻酰磷脂酸

http://i3346.cn/pro/progc-389-382.html

多種科研用心磷脂

http://i3346.cn/pro/progc-387-382-8.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

熒光染料標(biāo)記定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-453-445-7.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

原文獻(xiàn)鏈接：https://www.nature.com/articles/s41420-021-00639-1

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