膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腦**。由于通過血腦屏障(BBB)提供的治療藥物有限和治療耐藥性，為提高GBM的治療效果，有科研團隊設(shè)計了乳鐵蛋白和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 (RGD) 雙配體共修飾的替莫唑胺和長春新堿共載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 (L/RT/V-NLC) 用于GBM聯(lián)合治療。

文獻簡述

目前聯(lián)合化療正在成為克服耐藥性、最大化治療效果和減少副作用的重要策略。同時需要一種與腦**相關(guān)的新型靶向納米顆粒遞送系統(tǒng)，以提高溶解度、延長循環(huán)時間、增強靶向作用，進而降低全身毒性。

近期研究工作旨在將藥物靶向大腦。與傳統(tǒng)藥物制劑相比，精心設(shè)計的納米制劑具有更多優(yōu)勢，例如提高藥物溶解度、促進藥物通過BBB遞送、選擇性靶向和減少副作用。據(jù)報道，脂質(zhì)NP可改善藥物吸收和生物利用度，納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)代表了改進的脂質(zhì)NP生成，通過固體脂質(zhì)與不相容的液體脂質(zhì)的受控混合獲得形成特定的納米結(jié)構(gòu)以適應(yīng)治療劑，從而實現(xiàn)更高的負載能力。有證據(jù)表明NLC比固體脂質(zhì)NP和聚合物NP更適合GBM化療。

配體上選擇乳鐵蛋白(Lf) ，它是轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)家族的成員，是一種雙葉糖蛋白，已觀察到GBM細胞表達Lf受體。綴合的Lf可用于調(diào)節(jié)跨BBB的轉(zhuǎn)胞吞作用和通過受體介導的信號通路滲透到GBM。據(jù)報道，Lf 通過下調(diào)細胞周期蛋白D1和D4抑制惡性U87MG細胞（一種代表性的 GBM 細胞）的增殖。

另外一種配體三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)可與在神經(jīng)血管內(nèi)皮。細胞上過表達的αvβ3特異性結(jié)合。RGD連接的納米載體已在GBM中顯示出治療效果。在之前的研究中，合成了RGD共軛聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (PEG-DSPE)，并為GBM化療制造了RGD修飾、負載TMZ的NLC。

在本研究中，用于GBM聯(lián)合治療的Lf和RGD雙配體修飾、TMZ和VCR共載的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(L/RT/V-NLC)。測量了L/RT/V-NLC的物理化學性質(zhì)，例如粒徑、zeta 電位和封裝效率。在體外和體內(nèi)進一步研究了 L/RT/V-NLCs 的藥物釋放曲線、細胞攝取、細胞毒性、組織分布和抗**活性。

L/RT/V-NLC 的制備

L/RT/V-NLC采用溶劑擴散法制備。

10SPC (200 mg) 和 888 ATO (200 mg) 分散在 Cremophor ELP (1 mL) 中以形成脂質(zhì)分散體。將可注射的大豆卵磷脂（100 mg）、TMZ（50 mg）和 VCR（50 mg）溶解在 1 mL 二甲基甲酰胺中，并在 80°C–85°C 的溫度下加熱加入脂質(zhì)分散體中，形成脂質(zhì)相。通過將 Lf-PEG-DSPE (100 mg)、RGD-PEG-DSPE (100 mg) 和 0.5% DDAB 重量/體積 (w/v) 分散在 10 mL 水中來制備水相。將脂質(zhì)相快速注入攪拌的水相中（800 rpm），然后將所得懸浮液用 Milli-Q 水分散，然后用 Milli-Q 水透析 24 小時，得到 L/RT/V-NLCs 懸浮液. 使用 Milli-Q 水洗滌 L/RT/V-NLCs 懸浮液兩次并重新懸浮在 PBS（pH 7.4）中，通過孔徑為 0.45 μm 的膜（Phenomenex，25 mm 過濾器成功制備L/RT/V-NLC。

結(jié)論

綜上科研團隊成功設(shè)計了乳鐵蛋白和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)雙配體共修飾的替莫唑胺和長春新堿共載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 (L/RT/V-NLC)，L/RT/V-NLCs表現(xiàn)出緩釋行為、高細胞攝取、高細胞毒性和協(xié)同作用，增加了藥物在**組織中的蓄積，并且具有明顯的**抑制效率和最小的全身毒性?？勺鳛槁?lián)合治療腦膠質(zhì)瘤有前途的藥物輸送系統(tǒng)。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://i3346.cn/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-MAL 磷脂-聚乙二醇-馬來酰胺

http://i3346.cn/pro/pro-816.html

DSPE-PEG-NH2 磷脂-聚乙二醇-氨基

http://i3346.cn/pro/pro-30276.html

DSPE-PEG-RGD 磷脂-聚乙二醇-RGD肽

http://i3346.cn/pro/pro-859.html

DSPE-PEG-Lf 磷脂-聚乙二醇-乳鐵蛋白

http://i3346.cn/pro/pro-36951.html

Lf-NLC 乳鐵蛋白修飾納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

http://i3346.cn/pro/pro-39203.html

RGD-NLC 多肽修飾納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

http://i3346.cn/pro/pro-39204.html

TMZ-NLC 替莫唑胺負載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

http://i3346.cn/pro/pro-39205.html

VCR-NLC長春新堿負載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

http://i3346.cn/pro/pro-39206.html

TMZ和VCR共載的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

http://i3346.cn/pro/pro-39207.html

MTT 3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://i3346.cn/pro/pro-37294.html

本文涉及的材料定制技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/proc-517.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-532-517.html

多肽定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/progc-540-513.html

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體定制技術(shù)

http://i3346.cn/pro/pro-39018.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5968780/

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rxywx.2022.2.18